褪黑素的研究進(jìn)展及對(duì)腎臟的保護(hù)作用

鄒經(jīng)緯 凌月福

[摘要] 研究發(fā)現(xiàn)褪黑素具有廣泛的生物學(xué)作用，對(duì)生物的晝夜節(jié)律、心血管循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和性成熟及生殖、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤及衰老、眼部疾病等均具有重要調(diào)節(jié)作用。本研究對(duì)褪黑素的合成分泌、生物特性、作用機(jī)制等的研究進(jìn)展以及對(duì)腎臟疾病的保護(hù)作用和臨床應(yīng)用前景進(jìn)行逐一綜述。

[關(guān)鍵詞] 褪黑素；研究進(jìn)展；腎臟；保護(hù)作用

[中圖分類號(hào)] R-1；R34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）05-51-04

褪黑素（melatonin，MLT）作為松果體分泌的激素之一，具有抗氧化作用，能保護(hù)細(xì)胞核DNA、膜脂質(zhì)、細(xì)胞質(zhì)蛋白等生物大分子免受氧化損傷，是目前已知的具有抗氧化作用的自由基清除劑[1]。本研究正是基于對(duì)褪黑素的最近的研究進(jìn)展來(lái)對(duì)其特性進(jìn)行全面的認(rèn)識(shí)，從而探討其在臨床上對(duì)腎臟的抗氧化保護(hù)作用。

1 褪黑素

1.1 褪黑素的發(fā)現(xiàn)

褪黑素又名褪黑素、松果體素，化學(xué)名為N-乙酰-5-甲氧色胺，是脊椎動(dòng)物腦中松果體腺（pineal gland）細(xì)胞合成和分泌的有較高生物活性的內(nèi)源性吲哚類激素，一致被認(rèn)為是地球上最古老的生物信號(hào)之一。早在1917年就有人觀察到蛙吃了牛松果體后其皮膚色澤會(huì)變白、變淺，Mc Cord和Allen于1958年也觀察到，如果將牛松果體提取物加入到蝌蚪的培養(yǎng)液中，蝌蚪的顏色也會(huì)變淺、變白，首次揭示了由松果腺細(xì)胞合成MLT的生物活性，開(kāi)創(chuàng)了世界研究此物質(zhì)的先列。后來(lái)Lerner于1959年首先從牛的松果體提取物當(dāng)中純化出來(lái)一種物質(zhì)，并確定了其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性，并首次命名為MLT，標(biāo)志著對(duì)MLT研究的真正開(kāi)始。

1.2 MLT的合成

研究發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物和人類的松果體雖合成但不儲(chǔ)存褪黑素，當(dāng)下丘腦視交叉上核（SCN）接受神經(jīng)信息發(fā)放刺激信號(hào)后刺激機(jī)體交感神經(jīng)細(xì)胞，其末梢會(huì)釋放去甲腎上腺素，它可以與松果體腺細(xì)胞膜上的腎上腺素能受體結(jié)合，繼而激活腺苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸升高，后又經(jīng)色氨酸-5-羥化酶、芳香-L-氨基酸脫羧酶、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶和羥基吲哚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶等催化最終生成了褪黑素。而在整個(gè)催化生成褪黑素的過(guò)程過(guò)，芳香烷基胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（AANAT）則起到了褪黑素生物合成通路上的重要限速酶的作用，它的活性的高低可以直接影響褪黑素生成量的多少。有研究顯示，羥甲基吲哚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶（HIOMT）仍可能參與調(diào)節(jié)褪黑素的合成節(jié)律，尤其是在影響光周期/季節(jié)對(duì)褪黑素夜間縫制的調(diào)控方面可能發(fā)揮重要作用[2]。

1.3 MLT的代謝

MLT的血漿半衰期很短，約為10 min，其代謝主要在肝和腦中進(jìn)行。MLT合成后便迅速進(jìn)入血液系統(tǒng)，與血漿蛋白結(jié)合，所含吲哚基團(tuán)被水解并與硫酸結(jié)合，其中在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，MLT在肝微粒體羥化酶的作用下生成6-羥基褪黑素，其中的70%～80%與硫酸根結(jié)合，然后5%則與肝細(xì)胞中的葡萄糖醛酸結(jié)合，最終以62-SMT的形式經(jīng)腎臟排出。在松果體、腦室脈絡(luò)叢和大腦中，2，3-雙加氧酶對(duì)褪黑素進(jìn)行分解代謝，最終生成L-犬尿氨酸。另外，視網(wǎng)膜中5-甲氧基色氨、5-甲氧基吲哚乙酸和5-甲氧基色醇分別是褪黑素脫去乙酸基、氨基后的最終生成物。

1.4 MLT的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

在發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)之前，作為激素之一的褪黑素必須首先分泌到體液中并以體液為媒介，然后與靶細(xì)胞、器官或組織中的特異性受體結(jié)合，經(jīng)過(guò)下游一系列的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，后證明此信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是通過(guò)抑制性G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)，當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體分子構(gòu)象發(fā)生變化，引起對(duì)G蛋白的結(jié)合和激活，通過(guò)G蛋白效應(yīng)器：腺苷酸環(huán)化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）、磷脂酶A2（PLA2）和磷酸二酯酶（PDE）的作用催化生成或分解第二信使，整個(gè)過(guò)程主要通過(guò)受體-G-AC途徑、受體-G-PLC途徑等途徑，最終在機(jī)體細(xì)胞當(dāng)中起到高效能的生物活性作用。

1.5 MLT的受體范圍

經(jīng)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，生物體組織和器官中廣泛分布著褪黑素受體，隨著人類對(duì)褪黑素研究進(jìn)展的不斷深入，測(cè)定MLT受體的研究方法也在不斷更新，從最初Kopin等于1961年用合成氚標(biāo)記MLT[3H-MLT]，到后來(lái)Vakkuri等在1984年在MLT的化學(xué)結(jié)構(gòu)C2位置上使用碘標(biāo)記應(yīng)用放射配體結(jié)合法進(jìn)行了研究，后來(lái)125I-MLT進(jìn)行標(biāo)記實(shí)驗(yàn)成功的應(yīng)用，從而使對(duì)外周組織MR的檢測(cè)成為了可能。Repper等人克隆出了哺乳動(dòng)物體內(nèi)兩種MR的受體亞型即MR1和MR2，從此，對(duì)MR進(jìn)入了分子生物學(xué)的研究領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)，125I-MLT的最高的親和位點(diǎn)在生物體的下丘腦視交叉上核的（SCN）的位置，而受體密度最高的地方則出現(xiàn)在垂體的結(jié)節(jié)部。人體內(nèi)其他組織器官上也都有MLT受體的高表達(dá)，Slominski等[3]發(fā)現(xiàn)在人皮膚組織角質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及毛囊均存在特異的褪黑素受體。人類皮膚中褪黑素受體（MLT1、MLT2）均有表達(dá)，但MT1的表達(dá)占優(yōu)勢(shì)[4]。另外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)在人的胚胎、心、肝、肺、腎、睪丸、前列腺及膀胱等組織中都有MRI受體的高表達(dá)，為以后對(duì)MLT在人體廣泛的研究提供了理論依據(jù)和實(shí)證。

1.6 MLT生物學(xué)特性概述

長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為褪黑素的生物作用主要是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、睡眠覺(jué)醒生物節(jié)律相位轉(zhuǎn)換，改善睡眠，作為松果體分泌的激素之一，MLT具有對(duì)生物的晝夜節(jié)律、性成熟及生殖、衰老、免疫反應(yīng)、腫瘤、氧化應(yīng)激等均有調(diào)節(jié)作用[5]。

當(dāng)外界的一些信號(hào)，比如光照等可以通過(guò)MLT向機(jī)體傳達(dá)關(guān)于晝夜節(jié)律的信息，而這些信息則用于機(jī)體一些生物節(jié)律的調(diào)節(jié)和控制，從而產(chǎn)生內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)來(lái)啟動(dòng)機(jī)體激素和神經(jīng)激素的合成與分泌，刺激免疫系統(tǒng)清除自由基，維持機(jī)體內(nèi)其它激素的正常水平，從而預(yù)防心血管、呼吸、消化、泌尿、生殖、神經(jīng)等系統(tǒng)及其他一些器官的功能紊亂，最終來(lái)維持機(jī)體的正常生理性活動(dòng)。

2 褪黑素的生物節(jié)律特性

新近的研究表明，MLT具有明顯的晝夜節(jié)律性[6]。MLT分泌的節(jié)律性在許多生物學(xué)進(jìn)程的時(shí)限控制方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，其中最重要的是對(duì)新陳代謝的影響[7]。它對(duì)生物體各項(xiàng)生理機(jī)能正常運(yùn)轉(zhuǎn)提供了內(nèi)在的規(guī)律性，使得機(jī)體能夠在屬于自己的正常的內(nèi)環(huán)境當(dāng)中進(jìn)行新陳代謝，表現(xiàn)出隨外界自然環(huán)境的變化而調(diào)節(jié)自身的生物節(jié)律，從而與其相適應(yīng)達(dá)到人與自然的和諧生存。當(dāng)正常的機(jī)體受到外界環(huán)境當(dāng)中某些外源性的刺激時(shí)，機(jī)體的生物節(jié)律就會(huì)相應(yīng)進(jìn)行調(diào)整出現(xiàn)一些變化。研究表明，光照、溫度、飲食、社會(huì)因素、多種化學(xué)物質(zhì)（如激素、維生素、氨基酸、血清等）對(duì)近日節(jié)律都具有重新調(diào)節(jié)設(shè)置的作用[8-10]。

研究表明，人和哺乳動(dòng)物在正常的生理狀態(tài)下，血清當(dāng)中MLT的分泌呈現(xiàn)“日低夜高”的節(jié)律性波動(dòng)，一天當(dāng)中午夜2：00～3：00分泌的最高峰。研究還發(fā)現(xiàn)，在高齡人群當(dāng)中，隨著松果體的鈣化程度的增加褪黑素的生物合成和分泌的速率則呈相對(duì)應(yīng)的下降趨勢(shì)，說(shuō)明MLT與年齡的大小密切相關(guān)。這種規(guī)律性的變化與外界環(huán)境光照也密切相關(guān)，是影響其分泌的主要因素之一，黑暗促進(jìn)其分泌，光照抑制其分泌。大量研究證明[11-12]在生物體中，松果體能根據(jù)外界光照產(chǎn)生分泌調(diào)節(jié)。在整個(gè)調(diào)節(jié)過(guò)程中松果體腺細(xì)胞可以將接收的光信號(hào)進(jìn)行換能后轉(zhuǎn)換為機(jī)體內(nèi)的神經(jīng)分泌信號(hào)，由其所分泌的褪黑素在對(duì)下位接受神經(jīng)分泌信號(hào)的靶器官的調(diào)節(jié)過(guò)程中，可以形成各種相應(yīng)的生理效應(yīng)，從而表現(xiàn)出身體機(jī)能的相應(yīng)反應(yīng)和表達(dá)。由此表明，在褪黑素作用于生物體表現(xiàn)出的生物節(jié)律性過(guò)程當(dāng)中，外源性光照刺激對(duì)褪黑素的分泌和表達(dá)起到了重要的調(diào)節(jié)作用。

3 機(jī)體內(nèi)的自由基

正常人體每天在新陳代謝下都會(huì)產(chǎn)生大量自由基，尤其是在應(yīng)激狀態(tài)下，體內(nèi)產(chǎn)生的自由基就會(huì)明顯增加。自由基是機(jī)體細(xì)胞呼吸及正常代謝過(guò)程中產(chǎn)生的高活性分子，具有一定的生理作用，如殺滅微生物、清除衰老死亡的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞以及參與炎癥反應(yīng)等。當(dāng)機(jī)體處于氧化應(yīng)激時(shí)，如果自由基釋放過(guò)多或是機(jī)體清除自由基的能力下降，自由基就會(huì)損傷正常組織器官細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等主要物質(zhì)，最終結(jié)果通過(guò)壞死或凋亡的方式引起細(xì)胞死亡，此過(guò)程也是臨床上許多疾病重要病理反應(yīng)過(guò)程。

自由基引起機(jī)體缺血-再灌注損傷的機(jī)制如下：（1）膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)：自由基通過(guò)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)、間接抑制膜蛋白功能、促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)生成、減少ATP生成等途徑。（2）蛋白質(zhì)功能受抑制：在自由基的作用下，細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白和酶的巰基氧化形成二硫鍵，氨基酸殘基氧化，胞漿及膜蛋白和某些酶交聯(lián)形成二聚體或更大的聚合物，直接損傷蛋白質(zhì)的功能。（3）核酸及染色體破壞：自由基對(duì)細(xì)胞的毒性作用主要表現(xiàn)為染色體畸變、核酸堿基改變或DNA斷裂。這種作用80%為OH.所致，因OH.易與脫氧核糖核酸及堿基反應(yīng)并使其結(jié)構(gòu)改變。

4 腎臟缺氧缺血時(shí)的變化

氧是生命活動(dòng)中的必需物質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)主要由血液攜帶和血液循環(huán)運(yùn)輸。當(dāng)組織供養(yǎng)減少或者利用氧障礙時(shí)就會(huì)引起細(xì)胞代謝、功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，此病理過(guò)程稱為缺氧。缺氧是造成細(xì)胞損傷的最常見(jiàn)原因之一，存在于多種疾病的病理過(guò)程當(dāng)中。機(jī)體可以代償組織當(dāng)中的輕度缺氧，但是當(dāng)長(zhǎng)期慢性缺氧時(shí)機(jī)體失去代償能力時(shí)，此時(shí)會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞的功能和代謝紊亂，甚至是組織結(jié)構(gòu)的破壞。人體內(nèi)的各個(gè)器官對(duì)缺氧的耐受性也不盡相同，缺氧的最初，心和腦組織中會(huì)生成大量的乳酸、腺苷等擴(kuò)血管物質(zhì)，同時(shí)由于對(duì)缺氧高敏感的心腦血管平滑肌細(xì)胞膜的鉀離子和鈣離子通道開(kāi)放，鉀外向電流增加導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化增強(qiáng)，鈣離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛導(dǎo)致血管擴(kuò)張，從而為心、腦等主要生命器官提供更多的氧量。

由于在腎臟血管中含有較高密度的α-腎上腺素能受體，對(duì)兒茶酚胺敏感性較其他組織和器官高，導(dǎo)致腎臟血管收縮明顯，供血量明顯減少，更加劇了腎臟的缺氧狀態(tài)，形成了腎臟缺氧缺血的惡性循環(huán)。長(zhǎng)期的缺氧狀態(tài)下，細(xì)胞膜在鈉離子內(nèi)流、鉀離子外流和鈣離子內(nèi)流的機(jī)制下導(dǎo)致?lián)p傷，鈣離子內(nèi)流的增加可激活磷脂酶促進(jìn)膜磷脂的降解的增加，從而進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜造成了不可逆的損傷，促進(jìn)氧自由基的生成，自由基的生成則更加劇了對(duì)細(xì)胞的破壞過(guò)程。在嚴(yán)重的缺氧狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)線粒體利用氧障礙，分別在氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂、線粒體結(jié)構(gòu)受損的機(jī)制下ATP生成進(jìn)一步減少，線粒體腫脹、崩解、外膜破裂和基質(zhì)外溢。惡性循環(huán)當(dāng)中，由于酸中毒和鈣超載激活磷脂酶，細(xì)胞內(nèi)溶酶體的穩(wěn)定性也隨之降低，通透性增加，溶酶體膜破裂，溶酶體酶隨之進(jìn)入血液循環(huán)，從而造成腎臟更加廣泛的細(xì)胞損傷。

研究發(fā)現(xiàn)，腎臟在缺氧缺血狀態(tài)下，如果能夠?qū)ζ浼皶r(shí)進(jìn)行血液再灌注，部分患者可以使腎臟組織器官功能得到恢復(fù)，損傷的組織結(jié)構(gòu)也可以得到修復(fù)，但有時(shí)缺氧缺血再灌注后組織和器官的功能結(jié)構(gòu)不但沒(méi)有恢復(fù)，反而使其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的情況加重，甚至出現(xiàn)不可逆的損傷現(xiàn)象我們稱之為缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury）。腎臟缺血-再灌注損傷時(shí)經(jīng)黃嘌呤氧化酶形成增多、白細(xì)胞聚集激活并介導(dǎo)細(xì)胞核微血管損傷、線粒體功能受損、兒茶酚胺增多并氧化、鈣超載、炎癥反應(yīng)等機(jī)制導(dǎo)致腎臟代謝紊亂、功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷變化，可觀察到細(xì)胞線粒體高度腫脹、變形、排列紊亂甚至崩解、空泡形成等，其中以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，進(jìn)一步可發(fā)展為急性腎功能衰竭（CRF），CRF是多種慢性腎臟疾病遷延不愈，最終腎功能嚴(yán)重受損，代謝及水電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)引起的全身多器官和系統(tǒng)損害的一種臨床綜合征。患者血清中肌酐、血尿素氮（BUN）、血β2-微球蛋白等關(guān)于腎小球、腎小管功能的相關(guān)因子增多，尿中α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白含量也會(huì)增加，腎組織髓過(guò)氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、琥珀酸脫氫酶（SDH）、乳酸脫氫酶（LDH）等酶也都有明顯的變化。

5 褪黑素對(duì)缺氧缺血性腎臟的保護(hù)作用

5.1 褪黑素清除自由基的機(jī)制

研究顯示，褪黑素作為強(qiáng)效抗氧化劑，對(duì)5/6腎切除所致的慢性腎衰竭大鼠模型有改善腎功能、緩解殘腎腎間質(zhì)纖維化和延緩腎小球硬化的作用[13]。褪黑素的主要的藥理作用是清除自由基，所作用的反應(yīng)是一種不可逆的抗氧化反應(yīng)，其在被氧化過(guò)程中所產(chǎn)生的各級(jí)中間代謝產(chǎn)物都有顯著的抗氧化的能力，有的產(chǎn)物本身的作用甚至超過(guò)MLT本身，能夠形成逐級(jí)放大的抗氧化效應(yīng)，即使少量的MLT就可達(dá)到顯著的抗氧化效應(yīng)。MLT可有效清除機(jī)體化學(xué)反應(yīng)中產(chǎn)生的氧自由基，亦可抑制過(guò)氧化氫引起的過(guò)氧化脂質(zhì)含量的升高，且MLT清除過(guò)氧化脂質(zhì)的作用較維生素E，谷胱甘肽（GSH）、甘露醇均強(qiáng)，分別是維生素E、谷胱甘肽和甘露醇的2倍和5～14倍。

研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素具有脂溶性和水溶性，很容易進(jìn)入細(xì)胞和亞細(xì)胞器，可直接淬滅ROS，能保護(hù)細(xì)胞核DNA、膜脂質(zhì)、胞質(zhì)蛋白等生物大分子免受氧化損傷，使SOD、谷胱甘肽過(guò)氧物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的生成增加和活性增加[14]，減輕腎臟病理?yè)p傷，保護(hù)腎臟，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[15]。研究表明，MLT抗自由基機(jī)制主要有兩種：一方面MLT可直接清除最具危害性的OH；另一方面MLT可以通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體自由基清除系統(tǒng)的能力從而發(fā)揮其抗自由基的作用，從而抑制細(xì)胞死亡或凋亡的發(fā)生。

5.2 褪黑素的抗炎作用

當(dāng)機(jī)體受到外源性和內(nèi)源性的損傷因子的攻擊破壞時(shí)，機(jī)體此時(shí)就會(huì)發(fā)生一系列復(fù)雜的以防御為主的反應(yīng)，稱之為炎癥。很多炎性因子比如，IL-1、8，TNFα、β等都參與了炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)MLT在有抗氧化作用的同時(shí)，還具有顯著的抗炎作用[16-17]。Carrillo等[18]報(bào)道，在感染性休克的大鼠模型中，通過(guò)腹腔注射MLT可以提高抗炎因子L-10的釋放，降低TNF-α、IL-12濃度，增加其生存率。

6 展望

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，長(zhǎng)期慢性缺氧導(dǎo)致腎臟在缺血再灌注的早期即出現(xiàn)腎小球和腎小管功能的損害，臨床上急性腎衰竭的病死率較高，降低了人們的生活質(zhì)量并且對(duì)人類的健康和生命構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。MLT是體內(nèi)由松果體分泌的一種重要的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，研究證明褪黑素具有強(qiáng)抗自由基氧化功能。褪黑素對(duì)腎臟損傷的保護(hù)作用與其抗氧化、抗炎和改善血液流變學(xué)化有著密切的關(guān)系，近年來(lái)在對(duì)腎臟缺氧狀態(tài)下造成的缺血-再灌注損傷的研究中取得的研究進(jìn)展中獲知MLT作為高效的抗氧化劑和自由基清除劑對(duì)腎臟缺血-再灌注損傷有著重要的保護(hù)作用。從以上研究得知，褪黑素所表現(xiàn)出來(lái)的生理功能多樣性和使用安全性的特點(diǎn)，在以后的臨床研究上將有著重要的應(yīng)用價(jià)值和廣泛的前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳敏.褪黑素與自由基[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè)，1999，26（4）：204.

[2] Simonneaux V，Ribelayga C.Generation of the melatonin endocrine message in mammals：a review of the complex regulation of melatonin synthesis by norepinephrine，peptides，and other pineal transmitters[J].Pharmacol Rev，2003，55：325-395.

[3] Slominski A，Pisarchik A，Zbytek B，et al.Functional activity of serotoninergic and melatoninergic systems expressed in the skin[J].J Cell Physiol，2003，196（1）：144-153.

[4] Slominski A，F(xiàn)ischer TW，Zmijewski NA，et al.On the role of melatonin in skin physiology and pathology[J].Endocrine，2005，27（2）：137-148.

[5] Bob P，F(xiàn)edor-Freybergh P.Melaton in consciousness and traumatic stress[J].J P ineal Res，2008，44（4）：341-347.

[6] Schwimmer H，Mursu N，Haim A.Effects of light and melatonin treatment on body temperature and melatonin secretion daily rhythms in a diurnal rodent，the fat sand rat[J].Chronobiol Int，2010，27（7）：1401-1419.

[7] Green CB，Takahashi JS，Bass J.The meter of metabolism[J].Cell，2008，134（5）：728-742.

[8] Victoria L，Revell，Helen J，et al.Advancing human circadian rhythms with afternoon melatonin and morning termittent bright light[J].J Clin Endocrinol Meta，2006，91（1）：54-59.

[9] Gronfier C，Wright KP Jr，Kronauer RE，et al.Efficacy of a single sequence of intermittent bright light pulses for delaying circadian phase in humans[J].Am J Physiol Endocrinol Meta，2004，287（1）：174-181.

[10] Panksepp JB，Wong JC，Kennedy BC，et al.Differential entrainment of a social rhythm in adolescent mice[J].Behav Brain Res，2008，195（2）：239-245.

[11] Jastrow H，Racke J. Analysis of synaptic bodies in the Sprague-Dawley rat pineal gland under extreme photo periods[J].M icron，2007，38（3）：237-251.

[12] 葉百寬，郭霞珍，楊美娟.冬夏不同光照下大白鼠松果體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化的電鏡觀察[J] .北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，24（2）：32-34.

[13] 周丹，沈延春，王芳，等.褪黑素對(duì)慢性腎衰竭大鼠腎臟的保護(hù)作用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（12）：1535-1539.

[14] Cam M，Yavuz O，Guven A，et al.Protective effects of chronic melatonin treatment against renal injury in streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Pineal Res，2003，35（3）：212-220.

[15] Sullivan JC，Pardi eck JL，Hyndman KA， et al.Renal NOS activity，expression，and localization in male and female spontaneously hypertensive rats[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298（1）：R61-R69.

[16] Mayo JC，Sainz RM，Tan DX，et al.Anti-inflammatory actions of melatonin and its metabolites，N1- acety-N2-formy1-5-methoxykynuramine（AFMK）and N1-acety-5-methoxykynuramine（AMk），in macrophages[J].J Neur- oimmunol，2005，165（1-2）：139-149.

[17] Rezzani R，Porteri E，De Ciuceis C，et al.Effects of melatonin and pycnogenol on small artery structure and function in spontaneously hypertensive rats[J].Hypertension，2010，55（6）：1373-1380.

[18] Carrillo VA，Lardone PT，Naji L，et al. Beneficial pleiotropic actions of melatonin in an experimental model of septic shock in mice：regulation of pro/anti-inflammatory cytokine network，protection against oxidative damage and anti-apoptotic effects[J].J Pineal Res，2005，39（4）：400-408.

（收稿日期：2013-02-18）