增生性瘢痕的發病機理和預防進展

胡麗

增生性瘢痕一直以來都是存在于全世界范圍內的難題，在不同種族中其發病率有所差異，以往的報道提到白種人群中的增生性瘢痕發病率在5%～37%[1]。增生性瘢痕在臨床上表現為不超過傷口范圍的高出皮膚表面的瘢痕組織，早期充血明顯，可伴有疼痛或瘙癢，位于關節部位則可能會引起活動功能障礙[2]。增生性瘢痕產生的不雅外觀和不適癥狀讓患者身心都承受著巨大的壓力，預防瘢痕不僅是醫學問題，也是一個社會問題，其防治對臨床工作者來說更是一個挑戰。本文就增生性瘢痕的預防進展綜述如下。

1 發病機制

增生性瘢痕的病理基礎是以成纖維細胞（fibroblast，Fb）為主的細胞成分的過度增殖和以膠原為主的細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的過度沉積，目前其發病機制尚不甚清楚，總結參與的致病因素主要包括以下幾個方面：

1.1 ECM代謝異常：正常情況下，人體內ECM的合成和分解處于動態平衡，從而維持著相對穩定。在創傷愈合的過程中，如果ECM合成明顯增多則會形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩[3-6]。Ⅰ型和Ⅲ型膠原是組成ECM的主要成分[7]，在增生性瘢痕中I /III膠原的比例可達6：1，明顯高于正常的皮膚組織[8]。

1.2 細胞因子：細胞因子在增生性瘢痕的形成中起到了重要的作用，如轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生長因子和胰島素樣生長因子，均可誘導細胞合成大量膠原蛋白，使基質中膠原過度沉積。Wang[9]研究發現增生性瘢痕比正常皮膚產生更多的可合成TGF-β1的mRNA以及蛋白，并且持續高表達TGF-β受體。

1.3 低氧和自由基：Takahashi等[10]發現低氧環境中培養的Fb可持續高表達脯氨酸、膠原蛋白，而間質金屬蛋白酶-3表達降低，導致創傷后膠原沉積[11]。研究表明，高于正常水平的NO可刺激成纖維細胞合成膠原，與瘢痕的形成有關[12]。

1.4 基因水平變化：近年來，發現部分原癌基因在組織再生、創傷愈合等過程中常被激活，但對于創傷過度愈合所致的病理性瘢痕的形成過程中，原癌基因是否參與調控及表達尚不清楚。實驗結果顯示增生性瘢痕與瘢痕疙瘩組織的成纖維細胞中c-myc和c-fos蛋白過度表達，且c-myc和c-fos蛋白表達的細胞定位、陽性信號形態及強度較多相似，說明兩者在促進瘢痕形成的過程中具有相互協同作用[13]。

2目前的預防方法及其療效評價

目前增生性瘢痕的治療方法有很多種，但其效果各說紛紜，療效并不確切，因而對增生性瘢痕的預防更具有重要意義。預防主要是指上皮覆蓋創面后，在瘢痕形成前和尚未成熟的階段盡量去除各種造成瘢痕增生的因素，防止瘢痕對機體造成各種畸形和功能障礙。目前主要的預防瘢痕增生的方法有以下幾種：

2.1 壓力預防：壓力療法應用至今已有40余年，在預防瘢痕增生尤其是燒傷后的瘢痕增生方面漸漸成為一線方案。在一項單中心隨機對照研究中，43例燒傷后患者，隨機分成三組：單獨使用壓力療法、單獨使用硅膠膜及聯合使用兩者，結果發現單獨使用壓力達到與聯合使用預防瘢痕增生同樣的效果[14]。壓力療法缺點是治療時間較長，對兒童發育不利；對于成人由于壓力分布不均，偶爾會出現皮膚潰瘍。

2.2 硅膠制品預防：硅膠膜預防瘢痕增生的機制包括提高皮膚的水合作用[15]、提高氧分壓[16]以及硅膠的直接作用[17]。Jia[18]將兔耳瘢痕模型分成處理組和對照組，在兔耳創傷愈合后早期處理組使用硅凝膠及其衍生物，對照組為空白處理，應用2周后與對照組相比：紅斑、厚度及瘢痕指數均較低（P<0.05）。硅膠膜使用方便，無疼痛無侵害，患者的依從性好。

2.3 藥物預防

2.3.1皮質類固醇激素：皮質類固醇激素現在已經成為治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的一線治療藥物，它可以抑制成纖維細胞的增殖，抑制膠原和粘多糖產生，抑制細胞因子如TGF-β和胰島素生長因子1，改善低氧、增加膠原酶產生 [19]。Toshihiko[20]在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者切除術后1周開始局部注射皮質類固醇激素，2周一次，共注射5次，同時局部涂抹皮質類固醇激素油膏，每日2次，持續6個月。術后平均隨訪32個月，發現6例增生性瘢痕中僅有1例復發（16.7%），21例瘢痕疙瘩中僅有3例復發（14.3%），應用這種激素治療可以有效地預防病理性瘢痕切除術后復發。

2.3.2他克莫司：他克莫司為免疫抑制性大環內酯類藥物，臨床上可以用來治療激素效果不佳的特應性皮炎。Gisquet[21]研究發現在兔耳創傷-瘢痕模型中，治療組皮下注射一次他克莫司（0.2～0.5 mg/cm2），結果顯示：治療組有7/30處創傷形成增生性瘢痕，而以0.5 mg/cm2注射的10處創傷均未出現增生性瘢痕，非治療組有24/30處創傷形成增生性瘢痕；治療組的瘢痕指數、真皮層厚度及炎性細胞密度均明顯下降（P<0.05）。

2.3.3 他汀類藥物：Ko[22]在兔耳創傷-瘢痕模型中將31只兔子共計372個創面隨機分成治療組和對照組，治療組在術后第15天、20天、25天分別在皮下注射不同劑量的辛伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀，對照組則給予安慰劑；術后35天評估發現低劑量（40um）的辛伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀與對照組相比，其瘢痕指數明顯下降，差異均有統計學差異（P=0.03、P=0.02、P=0.01），且注射低劑量的辛伐他汀組其CTGF表達與對照組比較顯著減少（P=0.009）。

2.3.4 他莫昔芬：他莫昔芬（Tamoxifen） 又名三苯氧胺，是一種人工合成的非皮質素類雌激素拮抗劑，臨床用于治療晚期復發性乳腺癌等。Seyed[23]在一項雙盲隨機臨床試驗中，300例有增生性瘢痕病史的患者經過瘢痕切除術后隨即分成兩組，治療組在術后即開始口服他莫昔芬片（1日2次，每次1片，10mg/片），持續2個月，對照組口服安慰劑；2個月后結果顯示治療組僅52%（78/150例）的患者再次出現增生性瘢痕，對照組則高達92%（138/150）。

2.3.5 堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）：bFGF可以直接作用于組織修復細胞（如：成纖維細胞）周期 ，加速細胞的分裂與增殖，是對創傷修復具有重要調控作用的生長因子之一[24-25]。Abe[26]研究發現應用TGF-β單獨治療，2～4天后細胞內的α-平滑肌肌動蛋白即有所增加，而利用bFGF和TGF-β共同刺激， 肌動蛋白在4～6天之后才增加，提示bFGF通過誘導肌成纖維細胞的凋亡而不是成纖維細胞的凋亡來促進創面的無瘢痕愈合。

2.4 激光預防：近期國內外學者逐漸開始將激光由治療轉向預防瘢痕增生。Ji-Sup Yun等[27]將28例甲狀腺切除術后患者分成治療組和非治療組，治療組在術后即開始應用532nmKTP激光2次，每次間隔2周。術后6個月評價兩組瘢痕情況，結果發現治療組的20名患者的VSS和GAS評分為2.20和3.07，而非治療組的8名患者VSS和GAS評分為5.75和1.83（P<0.05）。當然，激光也存在潛在的副作用，包括紅斑、結痂、色素改變，甚至產生新的瘢痕。

2.5 放射預防：在術后早期階段（14天以內）應用放射療法可以有效抑制成纖維細胞增殖，而且也可以抑制傷口處毛細血管芽的增殖、減少炎癥反應 [28]。Bischof 等[29]研究發現術后及時放療可有效防止瘢痕復發，而手術前后聯合放療的療效并不優于僅在術后放療。放射療法優點在于方法簡便易行、療效確切，價格低廉，但是也存在紅斑、皮膚萎縮、潰瘍、毛細血管擴張，色素沉著，切口愈合延遲等并發癥，以及可能存在致癌作用[30]。

3 展望

3.1 光動力療法（PDT）：目前PDT已經被成功地用于治療皮膚、消化道、呼吸道、泌尿系統等淺表的惡性腫瘤[31]以及葡萄酒色斑、眼內血管增生性疾病、痤瘡等非腫瘤疾病[32]。 PDT基本原理是首先通過全身或局部用藥給予光敏劑，利用靶細胞與周圍正常細胞積聚光敏劑的差異，使光敏劑在靶細胞中特異性積聚，然后經特定波長的激光照射后，激發光敏及產生一系列的光化學反應，特異性殺傷靶細胞；同時也能損傷照射局部血管內皮系統而造成血栓，使照射局部缺血缺氧，達到治療目的。在增生性瘢痕的早期成纖維細胞異常增值并伴隨豐富的新生血管形成，這些都與腫瘤的病理特征非常類似。Sakamoto[33]應用ALA介導的PDT方法治療手術后早期增生性瘢痕，間隔一個月一次，共治療2～3次，瘢痕的外觀均有改善。蔡宏等[34]應用血卟啉單甲醚的PDT對體外培養的瘢痕成纖維細胞有抑制作用。李昕等應用ALA介導的PDT方法發現對人的增生性瘢痕成纖維細胞也有抑制作用，且隨著照射劑量的增高，成纖維細胞的成活率逐步下降呈量效依賴關系。

3.2 基因治療：近期有學者利用基因重組技術成功構建了pAdEasy-METHl轉染增生性瘢痕動物模型，在轉染后30天兔耳瘢痕組織中血管生成受到明顯抑制，成纖維細胞增殖及I/III型膠原比例降低，提示Ad-METHl在抑制瘢痕組織中血管生成的同時對增生性瘢痕的形成起到了明確的抑制作用[35]。關于病理性瘢痕的基因治療方案，應進一步研究與病理性瘢痕發生、發展密切相關的基因，解決基因轉移中的調控問題，另一方面，應用發育生物學的觀點，對同源異型框基因的調控等進行探討 [36]。

3.3 中藥預防：在目前缺乏更有效的抗瘢痕藥物的情況下，將相對低毒的中藥應用于預防瘢痕，不失為一種選擇。已發現川芎嗪、積雪草甙、漢防己甲素、丹參以及雷公藤提取物等可抑制增生性瘢痕成纖維細胞的增殖與膠原合成，抑制細胞增殖和有絲分裂，使細胞周期停滯[37-38]。中藥存在用藥途徑比較單一、劑型有限、多集中在單味藥物或是中藥提取物研究且以體外研究和裸鼠移植模型為主等缺陷[39。

綜上所述，增生性瘢痕的防治工作仍處于不斷探索研究中，但是我們相信，隨著對增生性瘢痕具體發病機制的深入研究，將會出現新型有效的防治手段。

[參考文獻]

[1]Lawrence JW，Mason ST，Schomer K，et al.Epidemiology and impact of scarring after burn injury：a systematic review of the literature[J].J Burn Care Res，2012，33（1）：136-146.

[2]Murray JC.Keloids and hypertrophic scars[J].Clin Dermatol，1994，12（1）：27-37.

[3]Marneros AG，Krieg T.Keloids - clinical diagnosis， pathogenesis， and treatment options[J].J Dtsch Dermatol Ges，2004，2：905-913.

[4]Tuan TL，Nichter LS.The molecular basis of keloid and hypertrophic scar formation [J].Mol Med Today，1998，4：19-24.

[5]Thomas DW，Hopkinson I，Harding KG，et al.The pathogenesis of hypertrophic/keloid scarring[J].Int J Oral Maxillofac Surg，1994，23：232-236.

[6]Kose O，Waseem A. Keloids and hypertrophic scars： are they two different sides of the same coin？[J].Dermatol Surg，2008，34：336-346.

[7]Sidgwick GP，Bayat A.Extracellular matrix molecules implicated in hypertrophic and keloid scarring[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2012，6（2）：141-152.

[8]Namazi MR，Fallahzadeh MK，Schwartz RA.Strategies for prevention of scars： what can we learn from fetal skin[J].Int J Dermatol，2011，50：85-93.

[9]Wang R，Ghahary A，Shen Q，et al.Hypertrophic scar tissues and fibroblasts produce more transforming growth factor-beta 1 mRNA and protein than normal skin and cells [J].Wound Repair Regen，2000，8：128-137.

[10]Takahashi Y，Takahashi S，Shiga Y，et a1.Hypoxic induction of prolyl 4-hydroxylase alpha（I）in cultured cells[J].J Biol Chem，2000，275（19），14139-14146.

[11]Steinbreeh DS，Longaker MT，Mehrara BJ，et al.Fibroblast response to hypoxia：the relationship between angiogenesis and matrix regulation[J].J Surg Res，1999，84（2）：127.

[12]Cobbold CA.The role of nitric oxide in the formation of keloid and hypertrophic lesions[J].Med Hypotheses，2001，57（4）：497.

[13]Hu Z，Lou L，Luo S. Experimental study of the expression of c-myc，c-fos and proto-oncogenes on hypertrophic and scars[J].Zhonghua Zhengxing Waike Zazhi，2002，18（3）：165-167.

[14]Steinstraesser L.Pressure garment therapy alone and in combination with silicone for the prevention of hypertrophic scarring： randomized controlled trial with intraindividual comparison[J].Plast Reconstr Surg，2011，128（4）：306e-313e.

[15]Suetak T，Sasai S，Zhen YX，et al.Effects of silicone gelsheet on the stratum corneum hydration[J].Br J Plast Surg，2000，53：503-507.

[16]Gilman TH.Silicone sheet for treatment and prevention of hypertrophic Scar：a new proposal for the mechanism of efficacy[J].Wound Repair Regen，2003，11：235-236.

[17]Quinn KJ，Evans JH，Courtney JM，et al.Non-pressure treatment of hypertrophic scars[J].Burns Incl Therm Inj，1985，12：102-108.

[18]Jia S，Zhao Y，Mustoe TA.The effects of topically applied silicone gel and its silver derivative on the prevention of hypertrophic scarring in two rabbit ear-scarring models.[J] Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64（12）：e332-334.

[19]Kang N，Sivakumar B，Sanders R，et al.Intralesional injections of collagenase are ineffective in the treatment of keloid and hypertrophic scars [J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2006，59：693.

[20]Toshihiko H，Hiroshi F，Yuhei Y.A New Uniform Protocol of Combined Corticosteroid Injections and Ointment Application Reduces Recurrence Rates After Surgical Keloid/Hypertrophic Scar Excision[J].Dermatol Surg，2012，38：893-897.

[21]Heloise G.Intradermal tacrolimus prevent scar hypertrophy in a rabbit ear model： a clinical， histological and spectroscopical analysis [J].Skin Res Technol，2011， 17：160-166.

[22]Ko JH，Kim PS，Zhao Y，et al.HMG-CoA reductase inhibitors （statins） reduce hypertrophic scar formation in a rabbit ear wounding model[J].Plast Reconstr Surg，2012，129（2）：252-261.

[23]Seyed RM，Mohamad R，Mohamad A，et al.Evaluating Tamoxifen Effect in the Prevention of HypertrophicScars Following Surgical Incisions[J].Dermatol Surg，2010，36：665-669.

[24]Sidhu GS，Singh AK，Thaloor D，et al.Enhancement of wound he aling by curcumin in animals[J].Wound Rep Reg，1998，6（2）：167.

[25]Fu XB，Shen ZY，Chen YL，et al.Randomised placebo-controlle d trial of use of topical recombinant bovine basic fibroblast growth factor for second-degree burns[J].The Lancet，1998，352（21）：1661.

[26]Abe M，Yokoyama Y，Ishikawa O.A possible mechanism of basic fibroblast growth factor-promoted scarless wound healing： the induction of myofibroblast apoptosis [J].Eur J Dermatol，2012，2（1）：46-53.

[27]Yun JS，Choi YJ，Kim WS，et al.Prevention of thyroidectomy scars in Asian adults using a 532-nm potassium titanyl phosphate laser [J].Dermatol Surg，2011，37（12）：1747-1753.

[28]Luo S，Benathan M，Raffoul W，et al.Abnormal balance between proliferation and apoptotic cell death in fibroblasts derived from keloid lesions[J]. Plast Reconstr Surg，2001，107： 87-96.

[29]Bischof M，Krempien R，Debus J，et al.Postoperative electron beam radiotherapy for keloids： objective findings and patient inself-assessment[J]. Int J Dermatol，2007， 46（9）：971-975.

[30]Brissett AE， Sherris DA. Scar contractures， hypertrophic scars， and keloids[J]. Facial Plast Surg，2001，17：263-272.

[31]O'Connor AE，Gallagher WM，Byrne AT.Porphyrin and nonporphyrin photosensitizers in oncology： preclinical and clinical advances in photodynamic therapy[J].Photochem Photobiol ，2009，85（5）：1053-1074.

[32]Riddle CC，Terrell SN，Menser MB，et al.A review of photodynamic therapy （PDT） for the treatment of acne vulgaris[J].J Drugs Dermatol，2009，8（11）：1010-1019.

[33]Sakamoto FH，Izikson L，Tannous Z，et al.Surgical scar remodelling after photodynamic therapy using aminolaevulinic acid or its methylester： a retrospective， blinded study of patients with field cancerization[J].Br J Dermatol，2012，66（2）：413-416.

[34]蔡宏，顧瑛.光動力學治療對瘢痕成纖維細胞增殖及其細胞周期的影響[J].中華整形外科雜志，2010，26（3）：212-215.

[35]宋保強，魯開化.血管抑制因子METH1基因轉染對兔耳瘢痕組織增生的影響[J].中華整形外科雜志，2008，24（2）：148-150.

[36]戴江華，胡瓊華.病理性瘢痕基因治療的研究進展[J].中國美容整形外科雜志，2007，18（2）：137-139.

[37]楊新蕾，徐明達.瘢痕的中藥治療[J].中國臨床康復，2002， 6：1089-1090.

[38]解偉光，姜會慶，李漢保.雷公藤提取物抑制增生性瘢痕成纖維細胞的實驗研究[J].中華燒傷雜志，2002，18：32-33.

[39]付小兵，程飚.病理性瘢痕治療現狀與展望[J].中華整形外科雜志，2006，22（2）：146-149.

[收稿日期]2013-01-06 [修回日期]2013-03-26

編輯/李陽利