左孟西旦降低老年嚴重膿毒血癥和膿毒性休克患者病死率的Meta分析

董 云 李 輝 韓 瑞 胡小倩 白素格

(河北醫科大學附屬邢臺市人民醫院，河北 邢臺 054001)

膿毒血癥是臨床常見的致命性和醫療支出高昂的疾病，老年患者中尤其常見，且不同程度地影響患有癌癥和潛在免疫抑制的患者。嚴重膿毒血癥與膿毒性休克引起的急性器官衰竭常常導致致命的后果，如心衰導致的病死率一直居高不下〔1〕。研究降低膿毒血癥與膿毒性休克合并心力衰竭患者病死率或者改善老年患者癥狀的有效治療途徑迫在眉睫。左西孟旦是新近研發的一種鈣離子增敏劑，通過發揮獨立于β-腎上腺素能的強心作用而治療失代償期心力衰竭，具有增強心肌收縮能力、擴張血管、保護心肌、抑制心室重塑的作用機制，不僅能改善心衰患者血流動力障礙，并且不增加心肌耗氧量，不影響心臟的舒張功能，在一些難治性心力衰竭治療中療效明顯〔2〕。但對于左孟西旦能否降低嚴重膿毒血癥與膿毒性休克患者的病死率，學界未達成共識，本研究采用Meta分析的方法對左孟西旦能否降低嚴重膿毒血癥與膿毒性休克老年患者的病死率的研究進行定量分析，評價左西孟旦的臨床療效，為臨床治療和基礎研究提供循證醫學證據。

1 資料和方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究設計 ①隨機對照研究；②左西孟旦與其他干預措施的對比；③嚴重膿毒血癥和膿毒性休克；④研究設計合理，統計方法正確；⑤文章中明確給出病死率數據，或可以通過文中提供的數據進行計算。

1.1.2研究人群 年齡≥18周歲，國籍、種族不限。

1.1.3排除標準 ①重復發表的文獻；②研究設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻；③原始數據不全或未能索取原始數據；④僅有摘要的會議匯編等。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索PubMed，EMbase，The Cochrane library(2018年第1期)，CBM，CNKI，WanFang數據庫，搜集左西孟旦降低嚴重膿毒血癥和膿毒性休克患者病死率的相關研究，檢索文獻均為自建庫至2018年1月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括levosimendan、severe sepsis、septic shock、randomized controlled trial。中文檢索詞包括左西孟旦、嚴重膿毒血癥、膿毒性休克及隨機對照試驗等。

1.3文獻篩選及資料提取 由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如意見分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料應盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選是首先閱讀標題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括標題，作者，發表時間，文獻來源等。②研究對象干預措施的具體細節。③偏倚風險評價的關鍵要素。④結局指標和測量結果數據。

1.4文獻質量評價 運用Cochrane Reviewer′s Handbook文獻質量評價方法評價納入研究質量，即隨機方法，分配隱藏，盲法，失訪與退出，全部滿足這4條質量標準的文獻，發生偏倚的可能性小，則為A級研究；1項或以上標準未描述的文獻，發生偏倚的可能性為中度，則為B級研究；有1項或以上標準未使用的文獻，發生偏倚的可能性大，為C級研究。

1.5統計學分析 文章運用RevMan 5.3統計分析軟件，計數資料用相對危險度(RR)為效應指標。首先采用I2檢驗對研究進行統計學異質性分析。若納入研究統計學同質性檢驗P>0.1，I2≤50%，則表示納入文獻間的異質性小，采用固定效應模型進行數據分析，若納入研究統計學同質性檢驗P≤0.1，I2>50%，則表示納入的文獻異質性大，采用隨機效應模型進行數據分析。發表偏倚用漏斗圖表示。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初檢獲得相關文獻85篇，閱讀題目和摘要后納入76篇文獻，然后按納入與排除標準，最終納入8篇文獻(全為隊列研究)，共486例。文獻篩選流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征 納入研究均為左西孟旦組和對照組，觀察指標均為病死率，其他見表1。

2.3Meta分析結果

2.3.1左西孟旦對嚴重膿毒血癥和膿毒性休克患者病死率的影響 納入8項研究的分析結果顯示，在嚴重膿毒血癥和膿毒性休克患者中應用左西孟旦與病死率降低相關。左西孟旦組病死率為47.3%(116/245)，對照組病死率為58.5%(141/241)，RR=0.81〔0.68，0.95〕，P=0.01，同質性檢驗P=0.89，I2=0%。見圖2。

2.3.2發表偏倚分析 本文采用了漏斗圖來檢測研究是否存在潛在偏倚。漏斗圖未發現明顯不對稱，表明研究不存在明顯的發表偏倚。見圖3。

2.4敏感性分析 依次逐一剔除單個研究行敏感性分析，結果顯示異質性未發生明顯改變，合并效應量仍均具有統計學意義且森林圖結構均未發生改變，表明本次研究結果穩健性好。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻的基本情況

圖2 左西孟旦與對照組隨訪死亡率的Meta 分析

圖3 左西孟旦與對照組隨訪死亡率的Meta分析

3 討 論

膿毒血癥屬于一種病原菌及毒素侵及人體血流造成的臨床綜合征，屬于嚴重的全身感染性疾病,當感染后的炎癥反應導致器官衰竭時定義為重癥膿毒血癥，最終會導致患者多器官衰竭，是長期困擾臨床醫生的惡疾〔3〕。在美國，每年約有75萬例重癥膿毒血癥患者，并且每年以1.5倍的速度增長，其醫療費用達到了驚人的2.2萬美元/人，極大的危害了人體健康并且帶來了沉重社會的經濟負擔〔4〕。嚴重膿毒血癥和膿毒性休克導致的心力衰竭常常是導致老年患者死亡的主要原因。

左西孟旦是新型的鈣離子增敏劑，作為正性肌力藥，同時具備不增加鈣超載、不加劇心肌耗氧量和不誘導心律失常，并能改善血流動力學等眾多優點。近年來，多項國際心衰指南均已經推薦左西孟旦為治療心衰的藥物〔5～8〕。膿毒性休克相關的低血壓原因主要是血管的舒張，其次是感染和炎癥應答。此外，嚴重膿毒血癥導致的心衰會加重灌注不足，使得狀況進一步惡化。這種情況在膿毒性休克患者中的發生率達到了40%～50%，并伴隨更高的病死率〔9〕。所以，臨床上有研究將左西孟旦應用于治療老年膿毒血癥及膿毒性休克患者的心力衰竭，Torraco等〔15〕的研究表明，左西孟旦降低膿毒血癥及膿毒性休克的病死率優于標準治療組，但方明星等〔11〕的研究卻持相反意見。

本次研究所納入的8篇文獻均為隨機對照試驗，總體樣本量大，文獻質量較高，敏感性分析和發表偏倚分析顯示本次 Meta 分析結果穩定，但其仍存在以下局限性：①由于原始研究的限制，未能統一隨訪時間，未能進行更進一步的研究；②本Meta分析語言限制在中、英文，且納入的8篇文獻皆為英文文獻，可能存在潛在的發表偏倚。總之，現有證據表明在膿毒血癥標準治療基礎上加用左西孟旦可降低老年嚴重膿毒血癥及膿毒性休克患者心力衰竭的病死率。

1Rhodes A,Evans LE,Alhazzani W,etal.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of sepsis and septic shock:2016〔J〕.Crit Care Med,2017;45(3):486-552.

2Yilmaz MB,Mebazaa A.In vivo and in vitro evidence for pleiotropic effects of levosimendan in the intensive care setting〔J〕.Crit Care,2011;15(4):182.

3Prescott HC,Langa KM,Liu V,etal.Increased 1-year healthcare use in survivors of severe Sepsis〔J〕.Am J Respir Critical Care Med,2014;190(1):62.

4Eissa D,Carton EG,Buggy DJ.Anaesthetic management of patients with severe sepsis〔J〕.Br J Anaesth,2010;105(6):734.

5Thorvaldsen T,Benson L,Hagerman I,etal.Planned repetitive use of levosimendan for heart failure in cardiology and internal medicine in Sweden〔J〕.Inter J Cardiol,2014;175(1):55-61.

6Werdan K,Ruβ M,Buerke M,etal.Cardiogenic shock due to myocardial infarction:diagnosis,monitoring and treatment:a German-Austrian S3 guideline〔J〕.Deutsches Rzteblatt Inter,2012;109(19):343-51.

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9Li L,Wang J,Chen H,etal.Levosimendan pretreatment inhibits myocardial apoptosis in swine after coronary microembolization〔J〕.Cell Physiol Biochem Inter J Exper Cell Physiol Biochem Pharmacol,2017;41(1):67.

10Alhashemi JA,Alotaibi Q.Levosimendan versus dobutamine in septic shock〔J〕.Crit Care,2009;13(S1):P171.

11方明星，董士民.左西孟旦對膿毒性休克患者血流動力學及心功能的影響〔J〕.中華危重病急救醫學，2014；26(10)：692-6.

12Memis D,Inal MT,Sut N.The effects of levosimendan vs dobutamine added to dopamine on liver functions assessed with noninvasive liver function monitoring in patients with septic shock〔J〕.J Crit Care,2012;27(3):318:e1.

13Morelli A,Donati A,Ertmer C,etal.Levosimendan for resuscitating the microcirculation in patients with septic shock:a randomized controlled study〔J〕.Crit Care,2010;14(6):R232.

14Morellia A,Bouckaert Y,Mélot C,etal.Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression〔J〕.Int Care Med,2005;31(5):638.

15Torraco A,Carrozzo R,Piemonte F,etal.Effects of levosimendan on mitochondrial function in patients with septic shock:a randomized trial〔J〕.Biochimie,2014;102(1):166-73.

16Vaitsis J,Michalopoulou H,Thomopoulos C,etal.Use of levosimendan in myocardial dysfunction due to sepsis〔J〕.Crit Care,2009;13(S1):P165.

17Xin W,Li S.Effect of small-dose levosimendan on mortality rates and organ functions in Chinese elderly patients with sepsis〔J〕.Clin Interv Aging,2017;12:917.