促甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體與分化型甲狀腺癌的關系研究

黃 婷，李衛星，張 麗

甲狀腺結節是內分泌系統常見的病癥,流行病學調查顯示一般人群甲狀腺可觸及結節的檢出率約5%,隨著超聲檢查的普及，甲狀腺結節在人群中的檢出率逐年上升，可高達67%，其中惡性占5%～10%[1]。對結節性質進行初步判斷以決定是否手術治療是每一個醫生經常面臨的問題。目前判斷甲狀腺結節的良惡性主要依靠彩色超聲多普勒檢查、同位素掃描、細針穿刺抽吸活檢、患者的病史和醫生的經驗等，而甲狀腺相關實驗室檢查與結節良惡性之間的關聯尚未引起臨床醫生的足夠關注。

促甲狀腺激素(TSH)是一種刺激甲狀腺生長的重要激素，它反映甲狀腺功能情況。有文獻報道TSH升高可作為甲狀腺癌篩查的重要預警信號[2-3]。血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是重要的抗甲狀腺自身抗體，其異常增高常見于橋本病(HD)等自身免疫性甲狀腺疾病，然而臨床上亦可見于并不伴有HD的分化型甲狀腺癌(DTC)、甲狀腺腺瘤(TA)和結節性甲狀腺腫(NG)等疾病。本研究回顧性分析就診于我院并行手術治療的甲狀腺結節患者血清TSH、TgAb、TPOAb水平與甲狀腺結節良惡性的關系，探討其預測DTC的可行性及臨床價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2011年12月在我院首次行手術治療的甲狀腺結節患者400例為研究對象，術前檢測血清TSH、TgAb、TPOAb水平，并行甲狀腺、頸部多普勒超聲檢查,術后所有切除標本常規行病理學檢查；術后病理學明確診斷為DTC 200例和良性甲狀腺結節200例。為避免體內TSH、TgAb、TPOAb水平受其他因素的影響，同時排除：既往有甲狀腺手術史、甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退病史、亞急性甲狀腺炎或HD病史、術前口服甲狀腺治療藥物的患者。DTC組患者中男44例、女156例，平均年齡(47.3±14.1)歲；良性甲狀腺結節組患者中男41例、女159例，平均年齡(49.7±12.5)歲。兩組性別及年齡具有均衡性。

1.2 方法 (1)患者的一般情況(性別、年齡、民族、家族遺傳史、頭頸部照射史)；(2)術前甲狀腺超聲描述(結節的大小、數目、血流及鈣化)；(3)術前實驗室檢查：三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TSH、TgAb、TPOAb。以上指標均為本院核醫學科的檢測結果。TSH參考范圍為0.27～4.20 mU/L；TPOAb參考范圍為0～34 mU/L；TgAb參考范圍為0～155 mU/L，檢測方法為化學發光法。(4)術后病理學報告，包括病理分型及包膜浸潤；(5)手術記錄：有無淋巴結轉移(淋巴結的數目、大小及位置)，有無周圍組織的浸潤，有無遠處轉移。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件進行統計學處理，計量資料以〔M(QR)〕表示，組間比較采用獨立樣本秩和檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗；采用單因素和多因素Logistic回歸分析評估血清TgAb及TSH水平與DTC的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清TSH水平比較 DTC組血清TSH水平為2.95(2.22)mU/L，較良性甲狀腺結節組的1.92(1.68)mU/L升高，差異有統計學意義(Z=-6.52,P<0.01)。

根據血清TSH參考范圍，按照TSH<0.27 mU/L、0.27～4.20 mU/L、>4.20 mU/L分為降低、正常、升高。DTC組患者TSH升高40例、正常155例、降低5例，良性甲狀腺結節組患者TSH升高17例、正常170例、降低13例，兩組患者TSH水平分布情況比較，差異有統計學意義(u=-3.673,P<0.001)。

2.2 兩組患者血清TgAb、TPOAb水平比較 DTC組血清TgAb水平為154(48)mU/L，較良性甲狀腺結節組的35(14)mU/L升高，差異有統計學意義(Z=-2.35,P=0.019)；DTC組血清TPOAb水平為51(17)mU/L，與良性甲狀腺結節組的33(13)mU/L比較，差異無統計學意義(Z=-0.916,P>0.05)。

根據血清TgAb參考范圍，按照TgAb≤115 mU/L、>115 mU/L分為陰性和陽性。DTC組患者TgAb陽性34例(17.0%)、陰性166例(73.0%)，良性甲狀腺結節組患者TgAb陽性9例(4.5%)、陰性191例(95.5%)，兩組TgAb陽性率比較，差異有統計學意義(χ2=18.56，P<0.01)。

2.3 血清TgAb及TSH水平與DTC相關性風險評估 單因素分析結果顯示，TgAb陽性〔β=1.49,OR=4.46,P<0.01，95%CI(2.15，9.23)〕、TSH升高〔β=0.95,OR=2.58，P<0.01，95%CI(1.41，4.74)〕與DTC相關。多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清TgAb陽性〔β=1.92,OR=6.82,P<0.01，95%CI(2.96，15.73)〕、TSH升高〔β=0.88,OR=2.42,P<0.01，95%CI(1.24，4.72)〕進入回歸模型。

2.4 血清TSH、TgAb及TPOAb水平與DTC頸部淋巴結轉移的關系 200例DTC患者中頸部淋巴結轉移24例，淋巴結轉移組TSH水平較無淋巴結轉移組升高，差異有統計學意義(P<0.05)；淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組TgAb及TPOAb水平比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 有無淋巴結轉移DTC患者TSH、TgAb、TPOAb水平比較〔M(QR),mU/L〕

Table1 Comparison of TSH，TgAb and TPOAb levels in DTC patients with or without lymph node metastasis

組別例數TSHTgAbTPOAb淋巴結轉移 24 2.95(2.22)154(48)51(17)無淋巴結轉移1762.66(1.98)115(44)45(15)Z值-6.11-1.27-1.86P值 0.00 0.21 0.06

注：TSH=促甲狀腺激素，TgAb=甲狀腺球蛋白抗體，TPOAb=甲狀腺過氧化物酶抗體

3 討論

超過90%的甲狀腺癌為DTC。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，大部分進展緩慢，近似良性病程，10年生存率很高，但某些組織學亞型的DTC容易發生甲狀腺外侵犯、血管侵襲和遠處轉移，復發率高、預后相對較差。所以對于甲狀腺癌的早期篩查、早期診斷意義重大。目前在評估甲狀腺結節性質方面，細針穿刺抽吸活檢術及超聲檢查等手段均發揮了重要作用,但會受操作者水平、結節大小及結節位置等因素影響，具有一定的局限性。

TSH是一種刺激甲狀腺生長的重要激素，它反映甲狀腺功能情況。在甲狀腺癌診療指南中，TSH 被作為首選檢查，若TSH水平降低，說明甲狀腺結節有功能，而有功能的結節惡性可能性較小。本研究通過對兩組TSH水平統計分析顯示，DTC組血清TSH水平較良性甲狀腺結節組升高，且DTC組TSH水平升高者較良性甲狀腺結節組增加，多因素Logistic回歸分析也顯示血清TSH升高是DTC的獨立危險因素。已有許多證據支持本研究的結果，提出升高的血清TSH水平可為更早地發現甲狀腺惡性腫瘤提供依據[2-4]。Boelaert等[2]的研究表明TSH水平增高會使甲狀腺癌患病風險增加,Haymart等[3]通過對843例甲狀腺疾病患者血清TSH水平進行由低到高分段研究，發現隨著血清TSH水平升高，患甲狀腺癌的比例也逐漸增高,盡管這些觀察結果的內在機制尚不能被完全解釋，但大量的動物實驗及臨床觀察的結果都贊同這一觀點[5-6]。因此，推斷血清TSH水平升高可能是DTC的預測因子。

TgAb與TPOAb是自身免疫性甲狀腺疾病的標記物。TgAb是甲狀腺濾泡內的甲狀腺球蛋白(Tg)進入血液后產生的抗體，主要為IgG，具有高度免疫特異性，可以和甲狀腺球蛋白結合，并能與K細胞結合，通過Fc受體與結合抗體之間相互作用激活自然殺傷(NK)細胞而攻擊靶細胞，導致甲狀腺細胞破壞。分泌TgAb的B淋巴細胞主要存在于甲狀腺內，當甲狀腺內TgAb積累至一定濃度時，不僅Tg分解增加，也可導致其他與Tg無關的蛋白發生水解，從而可能造成全身性的蛋白分解作用增強及組織損害[4,7]。TPOAb是甲狀腺濾泡上皮頂端細胞膜上的甲狀腺過氧化物酶(TPO)在甲狀腺組織發生病變時刺激機體產生的抗體，可對甲狀腺造成免疫性損害。TPOAb還可以通過補體依賴的細胞毒性作用(CDC)造成甲狀腺細胞的直接損害。TgAb和TPOAb增高常見于HD等自身免疫性甲狀腺疾病。本研究通過對兩組TgAb及TPOAb水平統計分析顯示，DTC組血清TgAb水平較良性甲狀腺結節組升高，且DTC組TgAb陽性率較良性甲狀腺結節組升高，多因素Logistic回歸分析也發現其是DTC的獨立危險因素；而TPOAb兩組間比較無差異。支持該觀點的國內外許多研究結果認為TgAb水平升高是甲狀腺癌的預測因子[7]，Spencer[8]認為血清TgAb可作為DTC監測指標。因此，可以推斷血清TgAb陽性也可作為DTC的一個重要預測因子。而TPOAb作為HD的特異性抗體，本研究結果顯示TPOAb水平與DTC無相關性，而Larson等[9]認為HD患者合并甲狀腺癌的風險增加，本研究與該觀點仍存在差異，血清TPOAb水平與DTC的相關性有待進一步研究。

頸部淋巴結轉移是DTC患者(尤其是>45歲者)復發率增高和生存率降低的危險因素[10]。20%～90%的DTC患者在確診時即存在頸部淋巴結轉移。多發生于頸部中央區。28%～33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發現，而是在預防性中央區淋巴結清掃后得到診斷，并因此改變了DTC的分期和術后處理方案[11]。血清TSH水平升高可能與DTC頸部淋巴結轉移密切相關。

綜上所述，血清TSH、TgAb水平對良性甲狀腺結節及DTC的鑒別有一定的臨床價值，其升高可作為DTC的重要危險因素，并可為結節性甲狀腺疾病患者定期隨訪、早期診斷及干預提供指導。本研究為回顧性研究，且病例數有限，樣本的選擇可能存在一定的偏倚，因此，血清TSH、TgAb水平是否可作為DTC篩查的預測指標尚需大樣本前瞻性試驗研究證實。

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3 Haymart MR,Repplinger DJ,Leverson GE,et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage [J].Clin Endocrinol Metab,2008,93(3):809-814.

4 史良鳳，關海霞，李玉姝，等.術前血清促甲狀腺激素水平與甲狀腺結節良惡性關系的研究[J].中華內分泌代謝雜志，2010,26(3):213-214.

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9 Larson SD，Jackson LN，Riall TS，et al.Increased incidence of well-differentiated thyroid cancer associated with Hashimoto thyroiditis and the role of the P13k/Akt pathway[J].Am Coll Surg,2007,204(5):764-775.

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