心肌損傷標志物在急性冠脈綜合征危險分層中的意義研究

于 洋，馬 駿，彭 輝，喬 荔，馬俊杰，林雨薇，徐菲莉

急性冠脈綜合征(ACS)是指冠狀動脈內有不穩定的粥樣斑塊，繼而發生破裂、糜爛和出血引起血栓形成所導致的一種心臟急性缺血綜合征，即由急性心肌缺血引起的一組臨床癥狀，是臨床常見的心臟血管急癥，也是造成急性死亡的重要原因。根據患者入院臨床癥狀、心電圖、實驗室檢查結果等分為不穩定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)3個亞組。大量研究成果顯示，ACS患者的住院率和遠期死亡率分別為6%和12%[1]。對于ACS的診斷，心電圖(ECG)的靈敏度較低，肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白(Myo)的特異度較差，肌鈣蛋白(cTnT)的特異度較高，但其只能在心肌缺血6～12 h后才能檢出[2]。國外大規模動物實驗及臨床研究發現,高同型半胱氨酸血癥是冠心病(CHD)重要的獨立危險因素[3]。既往研究表明超敏C反應蛋白(hs-CRP)和ACS的發病密切相關[4]。心臟型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)是一種新型的心肌損傷標志物，在發生急性心肌梗死等心肌缺血性疾病時,H-FABP從受損的心肌細胞內快速釋放入血,使其成為早期診斷急性心肌梗死最有價值、最靈敏的生化指標[5-6]。缺血修飾清蛋白(IMA)能夠在心肌缺血發生后的數分鐘后升高[7]。目前有關血漿Hcy、hs-CRP、H-FABP和IMA水平在ACS危險分層中的研究較少，本研究就以上指標在ACS各危險分層的臨床價值進行探討，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年4—11月在我院心血管內科住院的ACS患者82例為病例組，男56例、女26例，平均年齡(67.2±9.5)歲，其中少數民族16例(包括維吾爾族、回族、滿族、錫伯族)。患者自癥狀發作至入院時間均<24 h。排除合并心源性肺心病或由先天性心臟病引起的ACS、腦缺血(卒中)、腎臟終末期疾病、肝硬化、傳染病以及腫瘤患者。將病例組按照全球急性冠狀動脈事件注冊(GRACE)危險評分分組。

另選取我院同期89例體檢健康者為對照組，男45例、女44例，平均年齡(58.8±9.1)歲，其中少數民族9例。均經體檢、體表心電圖及其他實驗室檢查未發現器質性心臟疾病，且2周內無創傷史。與病例組的年齡、性別具有均衡性。

1.2風險評估方法患者入院時仔細詢問病史，并詳細記錄各項體檢指標，包括心率、收縮壓、Killip心功能分級、入院時是否有心搏驟停、高血壓病史、血脂水平、心電圖是否有ST-T段改變、血肌酐水平以及心肌損傷標志物。使用GRACE危險評分軟件將患者進行危險評分(見圖1)，按患者院內的死亡風險將其分為低危組(<1%，18例)、中危組(1%～3%，41例)和高危組(>3%，23例，見表1)。

1.3研究方法

1.3.1標本采集入院急診抽取患者靜脈血3 ml，立即將其置于含有分離膠的生化管中，用離心機3 500 r/min離心7 min，并及時分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存備用。

1.3.2儀器與試劑Hcy采用貝克曼DXC 800全自動生化分析儀進行檢測，試劑購自北京九強生物有限公司，檢測方法為速率法。hs-CRP采用美國貝克曼特種蛋白分析儀，原裝試劑，采用散射比濁法檢測。H-FABP采用酶聯免疫吸附試驗檢測，試劑購自北京九強生物有限公司，檢測方法為雙抗體夾心法。IMA采用奧林巴斯AU2700全自動生化分析儀，試劑盒由北京九強生物技術股份公司提供，采用清蛋白鈷結合免疫比濁法進行檢測。所有的檢測均在新疆醫科大學附屬中醫醫院檢驗科完成。本科室是通過ISO15189認可的醫學實驗室，檢測指標的室內質控和室間質評均合格。

2　結果

2.1基線資料比較3組患者的性別構成、吸煙率、高血壓、糖尿病、血脂異常發生率及血肌酐水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但3組患者年齡間差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

圖1　GRACE危險評分表

危險級別院內死亡風險出院后6個月死亡風險低危<1<3中危1～33～8高危>3>8

表2　3組患者基線資料比較

注：*為t值

2.2Hcy水平比較4組受試者Hcy、hs-CRP、H-FABP及AMI水平間差異均有統計學意義(P<0.05)，Hcy水平比較：低危組、中危組及高危組間差異無統計學意義(P>0.05)，但均高于對照組(P<0.05)；hs-CRP水平比較：中危組、高危組高于低危組(P<0.05)，低危組與對照組間差異無統計學意義(P>0.05)；H-FABP水平比較：高危組高于中危組,高危組和中危組均高于低危組(P<0.05)；IMA水平比較：高危組高于中危組，高危組和中危組均高于低危組(P<0.05，見表3)。

表3　4組受試者Hcy、hs-CRP、H-FABP、IMA水平比較

注：Hcy=同型半胱氨酸，hs-CRP=超敏C反應蛋白，H-FABP=心臟型脂肪酸結合蛋白，IMA=缺血修飾清蛋白；與對照組比較，*P<0.05；與對照組比較，△P>0.05；與低危組比較，▲P<0.05；與中危組比較，○P<0.05

3　討論

全球ACS注冊研究是目前針對ACS患者進行的多國家、前瞻性觀察研究，根據研究結果，2007年美國心臟病學會和美國心臟學會(ACC/AHA)指南進行了更新：可利用GRACE危險評分對ACS患者進行危險分層。Tang等[2]研究指出，通過GRACE危險評分能對ACS的3個亞組患者(UA組、NSTEMI組、STEMI組)進行危險分層。因此，本研究采用GRACE危險評分標準對ACS的患者進行了分層。

hs-CRP是一種重要的急性時相反應蛋白，在炎癥、腫瘤、應激、組織損傷等情況下均有不同程度的升高[8]。前期研究結果顯示，hs-CRP可用于心血管病危險程度的評估，在除外其他因素引起hs-CRP水平增高的情況下，hs-CRP水平可反映冠狀動脈炎癥情況[9]。病理研究發現，ACS斑塊裂常發生于炎癥細胞最活躍處，hs-CRP沉積多[10]。可見，hs-CRP密切參與ACS發生中的炎癥過程。本研究以ACS患者為研究對象，排除了存在hs-CRP其他影響因素的病例，結果顯示中危組和高危組ACS患者hs-CRP水平較對照組明顯升高，低危組ACS患者hs-CRP水平與對照組間無明顯差異。

目前有研究顯示ACS患者hs-CRP水平明顯增高，心肌梗死患者明顯高于UA患者，后者明顯高于穩定型心絞痛患者[11]，提示hs-CRP在判斷病情穩定程度和嚴重程度上有重要意義。本研究顯示，低危組ACS患者hs-CRP水平明顯低于中危組和高危組，提示血漿hs-CRP水平在判斷疾病的嚴重程度上具有一定的參考價值。但是中危組和高危組ACS患者間無明顯差異，可能由于中危組與高危組入院診斷多為病情比較嚴重的心肌梗死患者，心肌壞死標志物水平均明顯升高。本研究的不足之處在于樣本例數較少，有待大規模、進一步的臨床觀察，從而指導臨床醫生對ACS患者進行早期干預治療。

Hcy是一種含硫氨基酸,是Met和半胱氨酸代謝的中間產物[12]，Hcy可以誘導炎癥因子、黏附分子的表達[13],如白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，Hcy水平升高可直接損傷血管內皮；此外，Hcy還可促進炎癥反應、血栓的發生、細胞攝取并凝集低密度脂蛋白與膽固醇沉積于血管壁以及血管鈣化等[14-16]，同時還有促進凝血活性的作用，由此可以看出ACS患者Hcy水平與炎癥反應也有關。不少研究證實，Hcy是ACS的獨立危險因子[17-18]。國外有研究認為Hcy水平與心血管疾病患者的病死率緊密相關[19-20]。周曉云等[21]對ACS與Hcy、hs-CRP的相關性研究顯示，血漿Hcy水平升高在ACS的發生中起著重要作用。本研究顯示，低危組、中危組和高危組患者的血漿Hcy水平均高于對照組，這與目前報道一致[8],因此，Hcy升高可作為ACS的一個預測指標。但是各組ACS患者的Hcy水平間無明顯差異，其水平并沒有隨著疾病嚴重程度的增加而升高。近期有研究顯示，血漿Hcy水平的檢測結果受多種因素的影響，有主觀因素如患者的遺傳缺陷、營養狀態、體質因素、年齡與性別、生活方式等；客觀因素如體位、溫度以及保存的環境等，由于ACS患者入院時多為急診采血，故在血漿Hcy檢測過程中存在多種可能的影響因素，對檢測結果造成了一定影響[22]。還有研究顯示，約有30%的ACS患者血漿Hcy水平升高，該指標只能作為冠心病的危險因素，其水平升高僅可以增加患ACS的危險性[23]。因此，血漿Hcy水平現階段只可作為ACS的一個獨立危險因子，對ACS患者疾病嚴重程度的評估暫無明確的臨床價值，需行進一步的探討。

H-FABP是大量存在于心肌細胞胞質內的可溶性小分子蛋白質,分子質量為14～15 kD[24]。其在心肌細胞中的水平較骨骼肌高10倍[25]，具有高度心肌特異性。在發生急性心肌缺血性疾病時,H-FABP從受損的心肌細胞內快速釋放入血,約8 h達到高峰[5]，因此成為早期診斷急性心肌梗死最有價值、最靈敏的生化指標[6]。有學者認為其可作為早期預報急性心肌梗死發生及判斷恢復情況的標志性蛋白質[26-31]，但目前對ACS的早期診斷以及預后判斷的研究較少[31-33]，有研究顯示，H-FABP既是診斷早期NSTEMI、STEMI的高度敏感度指標,也是診斷UA的敏感度指標[34-35]。本研究結果顯示，低危組H-FABP水平低于中危組和高危組，但中危組與高危組間無明顯差異。有研究顯示：血清H-FABP水平隨UA危險程度的增加而升高,可根據H-FABP水平對UA患者進行危險分層[36]。分析本研究中中危組和高危組無明顯差異的原因可能為：高危組與中危組患者多為病情比較嚴重的心肌梗死患者，心肌壞死標志物均顯著升高，可能是季節性原因ACS患者樣本量較少導致兩組之間無統計學意義。因此，對于H-FABP在ACS危險分層中的臨床應用需進一步觀察。

ACS發生時局部心肌細胞因血流灌注不足而發生缺氧、酸中毒、自由基損傷，使流經缺血部位的清蛋白與鈷離子結合力明顯下降，末端氨基酸序列發生N乙酰化或缺失而形成IMA[37]。Sinha等[38]研究發現，心肌缺血5～10 min后IMA水平即可升高，冠心病患者的血清IMA水平明顯高于無冠心病者。目前有關IMA在ACS危險分層的報道顯示：IMA對UA的早期診斷、低危與中危分層、改善患者預后和減少死亡率方面均有一定臨床意義[39-40]。近期研究發現，聯合檢測冠心病患者的血清H-FABP和IMA水平,對UA低、中、高危的分層及診斷有較高臨床價值[41]。本研究結果也顯示：低危組患者IMA水平低于中危組和高危組，但中危組和高危組間無明顯差異，需進行大規模的臨床實驗對其在ACS危險分層中的臨床應用進行探討。

綜上所述，Hcy和hs-CRP水平檢測在ACS的早期診斷中均具有一定參考意義，IMA、血漿hs-CRP和H-FABP可以提示疾病的危險程度，對ACS患者低危和中高危分層有較高的臨床價值，有利于臨床醫師及時對高危患者進行重點監護和治療；Hcy在ACS患者危險分層中的臨床應用仍需進一步深入研究。

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