玻璃酸鈉聯合復方倍他米松關節內注射對伴有髖關節病變的強直性脊柱炎的療效研究

張風肖，寧曉然，鄭桂敏，于織波，李 芳，齊 晅，孫麗君

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種常見的慢性炎性脊柱關節病，髖關節受累并不少見，是AS致殘的主要原因之一[1]。目前本病的病因和發病機制尚不十分清楚，但是大量研究證實，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素12(IL-12)在AS的炎癥反應及關節骨質破壞進展中都起著重要作用[2-3]，臨床研究亦表明，應用TNF拮抗劑治療AS有很好的療效，但因價格昂貴而使其臨床應用受限[4-5]。對于AS髖關節病變，傳統藥物治療效果差[6]，至今尚無理想的治療方法。本研究應用玻璃酸鈉(sodium hyaluronate，SH)聯合復方倍他米松髖關節內注射治療45例伴有活動性髖關節病變的AS患者，并觀察患者血清中TNF-α和IL-12水平的變化，旨在探討SH聯合復方倍他米松髖關節腔注射對伴有髖關節病變的AS的療效以及可能的作用機制。

1　資料與方法

1.1 一般資料選擇2010年1月—2012年6月在我科門診及病房就診的伴有髖關節病變的AS患者75例，均符合美國風濕病學會1984年修訂的AS紐約分類診斷標準[7]，并且有活動性AS髖關節病變，包括單側或雙側髖部疼痛伴活動受限，存在X線證實的髖關節間隙變窄。排除脊柱完全強直和(或)髖關節間隙完全消失，穿刺部位有感染，凝血功能障礙以及對磺胺類藥物過敏者。按隨機數字表法分為兩組，試驗組45例，其中男38例，女7例；年齡17～34歲，平均(27.2±6.7)歲；病程11個月～16年，平均(6.18±5.94)年；髖關節單側病變31例，雙側病變14例，共有59個髖關節受累。對照組30例，其中男25例，女5例；年齡16～37歲，平均(24.3±7.4)歲；病程10個月～20年，平均(8.06±6.28)年；髖關節單側病變19例，雙側病變11例，共有41個髖關節受累。兩組患者在年齡、性別、病程和受累關節數方面具有均衡性。

1.2方法

1.2.1基礎治療方案全部病例均給予柳氮磺吡啶1.0 g，2次/d，甲氨蝶呤7.5 mg，1次/周，以及美洛昔康7.5 mg，2次/d，口服，療程6周。

1.2.2分組治療方案試驗組行髖關節腔藥物注射治療，選取髖關節前入路穿刺?；颊咂脚P，下肢伸直外旋位，腹股溝韌帶與股動脈交叉外下方2.5～4.0 cm處為穿刺點，常規消毒、鋪孔巾，以腰穿針垂直刺入關節腔[8]，抽吸無回血；若有關節積液，抽盡后再將藥物注入，拔針加蓋無菌紗布，膠布固定，并囑患者術后24 h內盡可能減少患肢活動，每周注射1次，連續注射5次為1個療程。第一次注射復方倍他米松注射液(商品名得寶松，規格1 ml含二丙酸倍他米松5 mg，倍他米松磷酸鈉2 mg，Schering-plough labo NV生產)1 ml，SH注射液(商品名施沛特，規格2 ml：20 mg，山東正大福瑞達制藥有限公司生產)2 ml，第2～5次僅注射SH注射液2 ml。對照組僅于療程開始第1天給予復方倍他米松注射液臀部肌肉注射1 ml。

1.3觀察指標及評估Bath AS疾病活動指數(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)、Bath AS功能指數(bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)、Harris髖關節評分(Harris hip score，HHS)以及血清TNF-α和IL-12。分別于治療前和治療后6周對上述觀察指標進行評估。

1.4標本采集與檢測常規抽取靜脈血5 ml，分離血清取上清，置-80 ℃凍存待測。TNF-α和IL-12試劑盒購自北京晶美生物制劑有限公司，TNF-α和IL-12測定采用酶聯免疫吸附法(ELISA)，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2　結果

2.1兩組患者治療前后BASDAI和BASFI的比較試驗組患者BASDAI和BASFI治療后均較治療前降低，且差異有統計學意義(t=4.59，5.73；P<0.05)，對照組BASDAI和BASFI治療后均較治療前亦有降低，且差異有統計學意義(t=4.59，5.79；P<0.05)，且試驗組治療前后的BASDAI和BASFI差值均較對照組大，且差異有統計學意義(t=3.93，3.12；P<0.05，見表1)。

表1　兩組治療前后BASDAI和BASFI的比較分)

注：BASDAI=Bath AS疾病活動指數，BASFI=Bath AS功能指數；組內治療前后比較，*P<0.05；組間差值比較，△P<0.05

2.2兩組治療前后HHS的比較試驗組患者治療后的HHS較治療前高，且差異有統計學意義(P<0.01)。而對照組治療前后HHS比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3兩組患者治療前后TNF-α和IL-12水平的比較試驗組患者TNF-α和IL-12水平治療后均較治療前降低，且差異有統計學意義(t=6.552，8.78；P<0.05)，對照組TNF-α和IL-12水平治療后均較治療前亦降低，且差異有統計學意義(t=8.41，5.02；P<0.05)，且試驗組的治療前后TNF-α和IL-12水平差值均較對照組大，且差異有統計學意義(t=3.64，P<0.01，見表3)。

2.4相關性分析Pearson相關性分析顯示，TNF-α與IL-12呈正相關(r=0.4221，P<0.001)。

Table2Comparison of HHS pre- and post-treatment between the two groups

組別例數治療前治療后t值P值試驗組4553.17±10.9075.84±9.98*-7.8<0.01對照組3056.14±11.6760.23±10.52△-2.02>0.05

表3　兩組治療前后TNF-α和IL-12的比較

注：TNF-α=腫瘤壞死因子-α,IL-12=白介素12；組內治療前后比較，*P<0.05；組間差值比較，△P<0.05

3　討論

伴有髖關節病變的AS治療，目前多采用非甾體類消炎藥和抗風濕藥物的聯合應用，但是治療效果不甚理想[9]，TNF-α拮抗劑的出現給AS患者帶來了希望，但因價格昂貴眾多患者經濟上難以承受，并且仍有1/3患者無效。本研究前期應用SH聯合復方倍他米松髖關節腔內注射方法治療伴有髖關節病變的AS 33例取得了滿意療效，并且副作用小[10]。在此基礎上，進一步采用BASDAI和BASFI對伴有髖關節病變的AS進行療效評估，并觀察對患者血清促炎細胞因子的影響。本研究結果表明，髖關節腔內藥物注射能夠顯著改善AS患者的BASDAI和BASFI，提高HHS，并且能更有效地降低血清TNF-α和IL-12水平，表明髖關節局部治療對伴有髖關節病變的AS有較好的療效，且可降低血清促炎細胞因子水平，為SH聯合復方倍他米松治療伴有髖關節病變的AS治療的有效性和可能的作用機制提供了更多的臨床及理論依據。

全身糖皮質激素治療AS髖關節病變可以抗炎止痛，起效快作用顯著，但是因其可能引起嚴重的不良反應，故較少使用[11]。本研究表明，試驗組和對照組TNF-α和IL-12均明顯降低，BASDAI和BASFI顯著降低，表明在應用非甾體類消炎藥和緩解病情抗風濕藥物或免疫抑制劑同時配合輔以關節腔內注射復方倍他米松，能顯著改善活動性AS患者的臨床癥狀及體征、關節的活動度和軀體運動功能，以及降低血清促炎細胞因子水平，其療效優于全身應用激素，而且避免了全身應用激素所產生的不良反應。其作用可能是通過減少關節內TNF-α產生而迅速消除關節腫脹，減輕疼痛，快速誘導病情緩解[12]。透明質酸鈉是一種大分子酸性黏多糖，由N-乙酰氨基葡萄糖與葡萄糖醛酸雙糖單位聚合而成，是關節滑液和軟骨基質的重要組成部分，對關節起潤滑作用。研究報道其還具有抗氧化[13]、免疫調節[14]、抗炎[15]和促進創面愈合[16]等生物活性。同時SH還可滲入軟骨基質與糖蛋白形成聚合體，有利于軟骨損傷的修復[17]，覆蓋和保護痛覺感受器，并與某些炎性遞質結合從而緩解疼痛[18]；SH還可減少關節內炎性細胞的數量，抑制中性粒細胞、淋巴細胞的移動和趨化，抑制巨噬細胞的吞噬功能[19]，以及減少白介素1(IL-1)、前列腺素E2(PGE2)等炎性遞質的合成與釋放，減輕滑膜的炎癥反應[20]。因此，在病變關節腔內補充外源性SH 有助于減緩關節結構破壞，保護關節功能。本研究結果顯示，雖然TNF-α和IL-12水平在試驗組和對照組均于治療后下降，但試驗組TNF-α和IL-12水平下降的程度顯著大于對照組，表明SH可能具有降低TNF-α和IL-12的作用。

TNF-α是一種主要由活化的單核-巨噬細胞產生的具有多種生物學效應的細胞因子，在多種免疫炎癥介導的疾病中發揮重要作用。AS患者的骶髂關節、外周滑膜及血清均檢測出TNF-α水平增高，因此推測體內TNF-α水平的增高可能是AS患者病情活動、關節破壞及骨質疏松的重要因素[21]，TNF拮抗劑治療AS有效也支持這一理論[3-4]。IL-12是一種重要的細胞因子，主要由單核巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原遞呈細胞分泌，與TNF-α具有協同促炎作用，被認為是主要的促炎細胞因子。細胞因子網絡的調控失衡在介導自身免疫疾病的發病中占有重要地位，細胞因子可通過自分泌/旁分泌，使其在關節滑液中含量增加，促使關節軟骨破壞，而關節軟骨的破壞又進一步促使細胞因子或其他炎性遞質釋放，形成惡性循環。國內楊再興等[22]報道，IL-12 p70水平在活動期AS患者血清中明顯升高，表明IL-12與AS發病密切相關。本研究表明，活動性AS患者血清TNF-α及IL-12水平明顯升高，并且二者有明顯相關性，提示兩者在活動性AS患者髖關節病變的發病中均具有促炎作用。活動性AS患者血清TNF-α及IL-12水平治療后較治療前明顯降低，因此檢測患者血清TNF-α及IL-12水平可作為評估藥物對AS髖關節病變療效的輔助指標。

綜上所述，SH聯合復方倍他米松關節腔內注射可以快速有效地抑制促炎細胞因子的產生，從而緩解AS的臨床癥狀，防止和減緩AS髖關節病變的進展，為臨床應用SH聯合復方倍他米松治療伴有髖關節病變的AS提供了理論依據。

1王藹平，張俊莉，劉茜，等.強直性脊柱炎髖關節病變的相關因素分析[J].陜西中醫，2012，33(6)：697-699.

2Vargas-Alarcon G，Casasola-Vargas J，Rodriguez-Perez JM，et al.Tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphisms in Mexican patients with spondyloarthritis[J].Hum Immunol，2006，67(10)：826-832.

3Petrovic-Rackov L，Pejnovic N.Clinical significance of IL-18，IL-15，IL-12 and TNF-α measurement in rheumatoid arthritis[J].Clin Rheumatol，2006，25(4)：448.

4梁柳琴，詹鐘平，楊岫巖，等.依那西普聯合甲氨蝶呤對強直性脊柱炎髖關節病變的誘導與維持治療初步探討[J].中華風濕病學雜志，2008，12(9)：591-593.

5馬麗，王冬雪，吳東海.依那西普對難治性強直性脊柱炎相關髖關節病變治療的臨床療效觀察[J].中華風濕病學雜志，2009，13(11)：754-756.

6王紅，張華勇，馬曉蕾，等.強直性脊柱炎髖關節病變早期診斷的意義[J].江蘇醫藥，2012，33(5)：611-612.

7蔣明，David Yu，朱立平，等.中華風濕病學[M].北京：華夏出版社，2004：1019.

8胥少汀，葛寶豐，徐印坎，等.實用骨科學[M].2版.人民軍醫出版社，2004：247.

9李洪毓，陳宜恒.強直性脊柱炎髖關節病變的相關因素分析[J].中華風濕病學雜志，2010，14(11)：756-758.

10張風肖，孫麗君，陶杰梅，等.SH聯合復方倍他米松治療強直性脊柱炎髖關節病變33例臨床療效觀察[J].中華醫藥雜志，2006，6(11)：1162-1164.

11梅永君，石士奎，石彥，等.局部注射治療幼年脊柱關節病髖關節病變臨床研究[J].中華全科醫學，2012，10(5)：678-679.

12Weitoft T，Uddenfeldt P.Importance of synovial fluid aspiration when injection intra articular corticosteroids[J].Ann Rheum Dis，2000，59(3)：233-235.

13Ke CL，Qiao DL，Gan D，et al.Antioxidant activity in vitro and in vivo of the capsule polysaccharides from streptococcus equi subsp zooepidemicus[J].Carbohyd Polym，2009，75(4)：677-682.

14Termeer C，Sleeman JP，Simon JC，et al.Hyaluronan——magic glue for the regulation of the immune response?[J].Trends Immunol，2003，24(3)：112-114.

15Day AJ，dela Motte CA.Hyaluronan cross-linking：a protective mechanism in inflammation?[J].Trends in Immunol，2005，26(12)：637-643.

16Slevin M，Kumar S，Gaffney J，et al.Angingenic oligosaccharides of hyaluronan induce multiple signaling pathways affecting vascular endothelial cell mitogenic and wound healing responses[J].J Biol Chem，2002，277(43)：41046-41059.

17Ghosh P.The role of hyalaronic acid(hyaluronan)in health and disease interactions with cells，cartilage and components of synovial fluid[J].Clin Exp Rheumatol，1994，129(1)：75-82.

18Leslie M.Hyaluronic acid treatment for osteoarthritis of the knee[J].Nurse Pract，1999，24(7)：41-48.

19Nonaka T，Kikuchi H，Ikeda T，et al.Hyaluronic acid inhabits the expression of u-PX，PA-1，and u-PAR in human synorial fibroblasts of osteoarthritis and rheumatol arthritis[J].J Rheumatol，2000，27(4)：997-1004.

20Fukuda K，Dan H，Takayama M，et al.Hyaluronic acid increases proteoglycan synthesis in bovine articular cartilage in the presence of interLeukin-1[J].J Pharmacal Exp Ther，1996，277(3)：1672-1675.

21許敬人，房敏，韓捷，等.強直性脊柱炎血清TNF-α和IL-12水平與骨密度的關系[J].頸腰痛雜志，2006，27(3)：170-172.

22楊再興，梁艷，朱燁，等.強直性脊柱炎患者血清IL-12水平及臨床意義研究[J].中國實驗診斷學，2007，11(5)：619-621.