加巴噴丁與卡馬西平治療復(fù)發(fā)性三叉神經(jīng)痛的臨床隨機(jī)對(duì)照研究

曲丕盛，萬(wàn)海方，王 振，余建明，陶 凡

臨床對(duì)原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(primary trigeminal neuralgia，PTN)的治療除藥物治療、神經(jīng)阻滯外，還包括：微血管減壓術(shù)(MVD)、三叉神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)、周圍神經(jīng)支撕脫術(shù)、神經(jīng)根切斷術(shù)等，但術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率仍較高，且致病因素將更加復(fù)雜，疼痛復(fù)發(fā)引起心理上的恐懼，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。加巴噴丁(gabapentin)作為一種新型抗癲癇藥物，近年來被證實(shí)其在慢性疼痛綜合征尤其是神經(jīng)病理疼痛的治療方面有廣闊的應(yīng)用前景，但對(duì)于該藥物治療復(fù)發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效以及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響臨床研究較少。本研究采用加巴噴丁治療復(fù)發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者，并與卡馬西平的治療效果進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2008年5月—2012年8月我院疼痛門診收治的經(jīng)微創(chuàng)及外科手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的三叉神經(jīng)痛患者50例，年齡≤65歲；疼痛視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)分為4～8分；均要求藥物治療并能堅(jiān)持服藥；均知情同意并簽署知情同意書。排除：肝、腎功能不全及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)超出參考值上限的15%者；神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性或神經(jīng)變性疾病、血液病、糖尿病及嚴(yán)重心腦血管疾病者；年齡>65歲者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將50例患者分成卡馬西平組和加巴噴丁組，各25例。共48例完成本研究，其中男21例，女27例；年齡45～65歲；卡馬西平組23例完成本研究，加巴噴丁組25例完成本研究。兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量、治療前VAS評(píng)分及生活滿意度指數(shù)B(LSI-B)間有可比性(P>0.05，見表1)。

表1　兩組患者就診時(shí)臨床資料比較

注：VAS=視覺模擬評(píng)分法，LSI-B=生活滿意度指數(shù)B；*為χ2值

1.2治療方法卡馬西平組：第1天晚睡前患者口服卡馬西平片(廣州白云山制藥總廠生產(chǎn)，批號(hào)：H44021497)100 mg，第2天口服100 mg/次，2次/d，從第3天起增至3次/d，連用7 d；第2周根據(jù)患者的用藥反應(yīng)以及耐受性，逐漸增量至600 mg/d，分3次口服；第3周總量為800～1 200 mg/d，分3次口服；至第4周結(jié)束觀察。

加巴噴丁組：參考Rowbotham投藥方法[10]指導(dǎo)給藥。基線期：第1天晚睡前患者口服1次加巴噴丁(江蘇恩華藥業(yè)公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20051068)300 mg；第2天服藥2次，300 mg/次；從第3天起增至3次/d，連用7 d。調(diào)整期：服藥第8～14天，根據(jù)疼痛緩解情況及藥物不良反應(yīng)情況，將加巴噴丁的劑量增至1 800 mg/d，分3次口服。維持期：從第3周起，對(duì)于日總量達(dá)到1 800 mg仍未有效控制疼痛者，將藥物劑量調(diào)整為2 400 mg/d，分3次口服。調(diào)整期、維持期間療效穩(wěn)定者將不再增加服藥量，直至第4周末結(jié)束觀察。入選患者接受治療前均停用具有外周作用的鎮(zhèn)痛藥、肌松藥、三環(huán)類抗抑郁藥、類阿片藥物等。

1.3觀察指標(biāo)評(píng)估患者治療前及治療1、2、3、4周末VAS評(píng)分；日藥物總用量；治療前及治療4周后LSI-B。VAS評(píng)分越高，表示疼痛程度越重；LSI-B越高，表示生活滿意度越高。

觀察臨床不良反應(yīng)：嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、出血、血腫、面部腫脹麻木、復(fù)視等，并隨時(shí)記錄。于治療前、治療4周后檢測(cè)血、尿常規(guī)，肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶)及腎功能(尿素氮、肌酐)，并詳細(xì)記錄，判斷與所用藥物是否有關(guān)，或即刻停藥并做相應(yīng)處理。因故中斷治療或療效不佳者列為淘汰病例。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)無效：VAS評(píng)分下降<50%；有效：50%≤VAS評(píng)分下降<75%；顯效：VAS評(píng)分下降≥75%。

2　結(jié)果

2.1觀察指標(biāo)比較經(jīng)過4周藥物治療后，加巴噴丁組患者藥物用量平均為(1 884±546)mg/d，卡馬西平組藥物用量平均為(652±121)mg/d，兩組藥物用量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=111.695，P<0.01)。卡馬西平組1例患者因疼痛劇烈而中途選擇行三叉神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)，1例隨訪失訪。

兩組患者組內(nèi)治療前后不同時(shí)間VAS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與治療前比較，兩組患者治療1、2、4周后VAS評(píng)分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組患者治療前及治療2、4周后VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而治療1周后兩組VAS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療4周后LSI-B與本組治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且兩組患者治療4周后LSI-B比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見表2)。

2.2療效比較兩組患者治療1、2、4周后療效比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.3不良反應(yīng)卡馬西平組：眩暈、嗜睡7例，惡心、嘔吐3例，肝功能異常1例，白細(xì)胞減少停止繼續(xù)服藥1例，嚴(yán)重便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為56.5%(13/23)；加巴噴丁組：頭暈、嗜睡5例，共濟(jì)失調(diào)1例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.0%(7/25)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.009，P=0.043)。

表2　兩組患者治療前后VAS評(píng)分、LSI-B比較

注：與本組治療前比較，*P<0.01

表3兩組患者治療不同時(shí)間的療效比較(例)

Table3Comparison of curative effects between two groups after treatment at different times

組別例數(shù)治療1周無效有效顯效治療2周無效有效顯效治療4周無效有效顯效卡馬西平組2311571067788加巴噴丁組2512761177898u值022320110501861P值082340912008524

3　討論

術(shù)后復(fù)發(fā)三叉神經(jīng)痛的致病因素復(fù)雜，有研究通過觀察下牙槽神經(jīng)離斷術(shù)后復(fù)發(fā)患者的頦神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后神經(jīng)纖維存留(神經(jīng)纖維再生、存在交通支及手術(shù)因素)是其復(fù)發(fā)的外周因素[1]。吳承遠(yuǎn)等[2]對(duì)1 860例三叉神經(jīng)痛患者研究總結(jié)，三叉神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為11.1%，2年復(fù)發(fā)率增長(zhǎng)為24.8%，并認(rèn)為穿刺準(zhǔn)確率、射頻溫度及時(shí)間等都是影響遠(yuǎn)期效果的因素。趙長(zhǎng)地等[3]對(duì)10例行三叉神經(jīng)根微血管減壓術(shù)(MVD)術(shù)后無效和25例復(fù)發(fā)患者進(jìn)行再次手術(shù)，術(shù)中探查總結(jié)發(fā)病原因包括：遺漏責(zé)任血管、墊置物變形、移位、脫落、新的責(zé)任血管壓迫、蛛網(wǎng)膜粘連、腫瘤壓迫等，并認(rèn)為該治療長(zhǎng)期隨訪復(fù)發(fā)率仍高達(dá)10%～46%。關(guān)于術(shù)后復(fù)發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者，萬(wàn)海方等[4]曾報(bào)道采用三叉神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)治療仍然能夠獲得滿意療效，但仍有一部分患者對(duì)再次手術(shù)具有畏懼心理，與有創(chuàng)治療方式相比，這類患病群體對(duì)藥物治療具有更好的依從性。

加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥物，其首先作為γ-氨基丁酸(GABA)類似物用于治療痙攣，后證實(shí)其具有強(qiáng)大的抗癲癇效應(yīng)；不久后證實(shí)其在慢性疼痛綜合征尤其是神經(jīng)病理疼痛方面具有廣闊的應(yīng)用前景[5]。加巴噴丁治療神經(jīng)病理痛的作用機(jī)制至今仍不清楚，盡管早期的研究顯示其只在中樞起作用，但也有研究證實(shí)加巴噴丁可抑制外周損傷神經(jīng)的異常放電活動(dòng)[6]。加巴噴丁抗異常性疼痛效應(yīng)機(jī)制包括：增加GABA介導(dǎo)通路的抑制性輸入；拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)；拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)鈣通道和抑制周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)[7]。盡管卡馬西平目前仍被認(rèn)為是治療PTN的首選藥物[8]，但是有研究認(rèn)為加巴噴丁的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更優(yōu)于卡馬西平[9]。本研究對(duì)48例復(fù)發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者采用加巴噴丁及卡馬西平藥物治療，經(jīng)4周觀察發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者疼痛VAS評(píng)分均較治療前降低，說明兩種藥物對(duì)緩解復(fù)發(fā)性三叉神經(jīng)痛均有效；此外，治療2、4周后兩組患者VAS評(píng)分間無差異，但治療1周時(shí)卡馬西平組患者疼痛VAS評(píng)分低于加巴噴丁組。可能與病例數(shù)較少有關(guān)，且又是用VAS評(píng)分來體現(xiàn)疼痛程度更容易發(fā)生此現(xiàn)象。本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過4周的藥物治療，在藥物用量方面，雖然加巴噴丁組藥物平均日用量高于卡馬西平組，但是其不良反應(yīng)發(fā)生率卻低于卡馬西平組。

生活質(zhì)量是人類生存的自然狀態(tài)和社會(huì)條件的優(yōu)劣狀態(tài)。生活滿意度是生活質(zhì)量常用評(píng)定指標(biāo)之一[10]。本研究采用LSI-B評(píng)估患者的生活滿意度，結(jié)果顯示對(duì)于兩種療效接近的藥物，服用加巴噴丁的患者其LSI-B提高更為明顯。可能與頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)同樣是影響患者生活滿意度以及生活質(zhì)量的因素之一，而加巴噴丁治療后上述不良反應(yīng)發(fā)生率低有關(guān)。

綜上所述，服用加巴噴丁與卡馬西平治療復(fù)發(fā)性三叉神經(jīng)痛，在指導(dǎo)劑量下兩種藥物均有效且安全，且加巴噴丁在用藥安全性及服藥患者舒適性方面優(yōu)于卡馬西平。

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