2型糖尿病伴左室舒張功能不全患者使用比索洛爾后B型尿鈉肽與左室舒張功能的變化研究

楊燕華，黃慶寧，葉鍵烽，黃 虔

心率>80次/min是很強的心血管疾病預測因子，理論上心率增快可加重血管內皮負荷，導致內皮功能紊亂、動脈硬化[1]。Kapoor等[2]關于心率預測死亡率的研究結果顯示，685例患者(87%有高血壓病史，50%有糖尿病病史，所有患者左室收縮功能正常，排除非竇性心律者)隨訪1年后，心率為60～70次/min的患者死亡率為18%，71～90次/min者為20%，>90次/min者為35%，而心率<60次/min者僅為10%。Parakh等[3]研究結果顯示，單純降低心率后，可降低冠心病合并左室收縮功能減退、心率≥70次/min的患者心血管事件發生率達22%。調查顯示，我國20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，成人糖尿病總數達9 240萬[4]。糖尿病心肌病變的發病率相當高，是心力衰竭發生很強的獨立預測因子[5]，其發生機制獨立于心肌缺血和高血壓，包括糖尿病性微血管病變、微循環障礙、糖尿病自主神經病變、心臟神經源性調節障礙、心肌生物電活動障礙等，舒張功能不全是其出現心臟損害的早期表現[6]。舒張性心力衰竭并不少見，而且在糖尿病患者當中與死亡率關系密切[7]。2012年歐洲心力衰竭指南明確指出，B型尿鈉肽(BNP)100 pg/ml可作為排除心力衰竭的一個可靠臨界值[8]。左室舒張功能的評估主要依賴彩超，Dencker等[9]研究發現，在大量心臟彩超參數中，只有左房容積指數(LAVI)與BNP間有中度相關性，可能比其他心臟彩超參數更能反映心臟舒張功能及指導左室舒張功能不全的治療。基于以上背景，本研究收集50例BNP≥100 pg/ml的2型糖尿病伴左室舒張功能不全的患者，應用比索洛爾控制心率1年后，評價其BNP、左室舒張功能的變化。

1　對象與方法

1.1研究對象選取于2011年8—10月在東莞市人民醫院就診的2型糖尿病伴左室舒張功能不全患者100例。采用隨機數字表進行分組，對照組和治療組各50例。納入標準：(1)診斷為2型糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，或餐后血糖≥11.1 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L)[4]；(2)舒張功能不全〔左室射血分數(EF)>50%，左房室瓣舒張早期血流峰值與舒張晚期血流峰值的比值(E/A)<1〕[10]；(3)年齡35～75歲；(4)心率>70次/min；(5)BNP≥100 pg/ml。排除標準：(1)已經使用β-受體阻滯劑者；(2)存在其他基礎心臟病者(如冠心病、擴張型心肌病、肥厚性心肌病、心臟瓣膜病等)；(3)高血壓患者；(4)心臟彩超顯示左室收縮功能受損者；(5)嚴重肺功能受損者，嚴重肝腎功能受損者；(6)需要使用以下藥物的患者：血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、螺內酯、鈣離子拮抗劑、噻唑烷二酮類降糖藥；(7)因存在心律失常需要藥物治療的患者；(8)需要胰島素治療的患者。

1.2治療方法兩組患者采用一致的降糖方案，首選二甲雙胍類，如果空腹血糖不理想，加用磺脲類；如果餐后血糖不理想，加用阿卡波糖；避免使用噻唑烷二酮類藥物。在此基礎上，治療組給予比索洛爾(德國默克公司生產，生產批號159433)口服，起始劑量為2.5～5.0 mg，每周調整一次劑量，2周后每月調整一次劑量，每次調整劑量為1.25～2.50 mg，使治療組患者目標心率達到60～65次/min。隨訪1年，以可達到目標心率的劑量維持至隨訪結束。

1.3主要觀察指標及測量方法患者進入研究后即可抽血(無需空腹)，采用化學發光免疫分析法(美國雅培I2000SR)測定BNP水平。抽血后24 h內行心臟彩超檢查，測量得出EF、E/A、LAVI。

2　結果

2.1兩組患者的基線資料比較兩組患者的年齡、性別、體質指數(BMI)、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白水平、糖尿病病史、吸煙及使用他汀類藥物的患者比例間差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2兩組患者治療前后各觀察指標的比較治療前，兩組患者的BNP、平均心率、LAVI、EF、E/A間差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的BNP、EF、E/A間差異均無統計學意義(P>0.05)；平均心率、LAVI間差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3兩組患者心血管事件發生率的比較隨訪1年后，兩組患者心力衰竭、新發高血壓、心肌缺血、心血管疾病住院發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表3)，兩組患者均無死亡病例。

2.4不良反應治療組患者服藥期間沒有出現藥物相關的嚴重不良反應，均顯示較好的依從性和耐受性。

表1　兩組患者的基線資料比較

注：*為χ2值，余檢驗統計量值為t值

表2　兩組患者治療前后各觀察指標的比較

注：BNP= B型尿鈉肽，LAVI=左房容積指數，EF=左室射血分數，E/A=左房室瓣舒張早期血流峰值與舒張晚期血流峰值的比值

表3　兩組患者心血管事件發生率的比較〔n(%)〕

3　討論

左室舒張功能不全在2型糖尿病患者中非常常見，發生率達52%～60%[11]，其中大部分患者沒有心力衰竭的癥狀，容易被忽略，但其臨床癥狀與射血分數減低的心力衰竭相似[12]，與糖尿病患者的死亡率關系密切[7]。

左室舒張功能不全的評價主要依靠心臟彩超的參數。2012年歐洲心力衰竭指南提出，左房室瓣流入E波與組織多普勒e′波的比率(E/e′)、E/A、肺靜脈血流A波時限與左房室瓣血流A波時限之間的時間差異(Apulm-Amitral)間期可作為評價左室舒張功能不全的參數[8]。Dencker等[9]研究發現，在2型糖尿病患者中，以上參數均與BNP無明顯相關性，只有LAVI與BNP間有中度相關性。

本研究結果顯示，采用比索洛爾控制2型糖尿病伴左室舒張功能不全患者的心率(目標心率為60～65次/min)1年后，治療組LAVI較對照組下降，提示使用比索洛爾控制患者的心率可改善其舒張功能。在心臟舒張期，左房壓力與左室壓力是正相關的，左室順應性下降會導致左房相應的壓力上升，而LAVI比其他心臟彩超參數更能體現左房長期受左室順應性下降的影響[13]。本研究結果顯示，應用比索洛爾1年后治療組的E/A、EF和BNP均與對照組無差異，提示LAVI是反映左室舒張功能更敏感的參數，并且可能對治療左室舒張功能不全有指導意義。

心率加快是冠心病或可疑冠心病患者出現死亡或者心力衰竭的預測因子[14-15]。Kim等[16]研究顯示，在冠心病伴EF下降的患者中，心率≥70次/min的患者心血管死亡風險增加34%，心力衰竭住院風險增加53%，心肌梗死住院風險增加46%，冠脈再灌注治療風險增加38%。本研究入選標準為EF正常、舒張功能不全的2型糖尿病患者，目的在于探討心率的控制是否也能給處于疾病早期的患者帶來獲益。本研究結果顯示，治療組的左室舒張功能得到改善。治療組出現心力衰竭癥狀、新發高血壓、心血管疾病住院的發生率都比對照組減少，但差別不明顯，可能是由于樣本量較小和隨訪時間較短導致的，所以對2型糖尿病患者進行早期心率控制管理可能是有臨床益處的，但能否作為心力衰竭一級預防常規治療尚需更大量的研究和更長的觀察時間來證實。

本研究入選患者全部排除了使用改善心室重構的ACEI、ARB等藥物和可能引起水鈉潴留的噻唑烷二酮類降糖藥、胰島素，因其可能引起水鈉潴留或心力衰竭癥狀，影響本研究的分析結果。本研究只入選2型糖尿病患者，并且患者均處于左室舒張功能不全的早期，同時為了減少其他影響因素(包括藥物的影響)，把高血壓、冠心病患者都排除在外，但在臨床中有很多患者同時存在2型糖尿病、高血壓和冠心病，他們的左室舒張功能受損可能更嚴重，使用比索洛爾對其預后的改善作用更加值得探討，左室舒張功能不全和心率的控制管理應該得到更多的重視。

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