初診為脂溢性角化病的Leser-Trelat征一例

劉紅兵，陳用軍，孫津明

脂溢性角化病亦稱老年性角化癥，是中年以上很常見的一種良性皮膚腫瘤，男女均可發病，無性別差異。病程緩慢，經年不愈，但極少癌變。Leser-Trelat征是指成人突然出現大量瘙癢性脂溢性角化皮損合并內臟惡性腫瘤的征象。由于脂溢性角化病是中老年人的常見多發病，引起患者不適等臨床癥狀較少，所以患者及臨床醫師對該病的重視常停留在美觀等方面，而忽略了病史的詢問及系統的排癌檢查，一旦內臟腫瘤癥狀明顯時，患者的癌癥分期已為晚期。本文報道1例脂溢性角化病的Leser-Trelat征合并肺癌患者的臨床資料，并對相關文獻進行系統性回顧，以提高臨床醫師對該病的認識。

1 病例簡介

患者，女，74歲，因“面部起疹5年，增多1年伴癢感3個月”于2012-04-16入住我院皮膚科。皮膚科行病變皮膚活檢，活檢前常規行胸部X線片檢查發現右上肺占位病變而轉入呼吸科。既往無特殊病史。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏76次/min，呼吸19次/min，血壓115/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。發育正常，營養良好，表情自如，步態正常。面部及額顳部可見數枚綠豆至蠶豆大小的隆起于皮膚表面的結節，結節表面可見褐色或黑色色斑，結節周邊有紅暈，質地中等，無明顯壓痛(見圖1)。雙肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。心率76次/min，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾未及腫大，全腹無壓痛及反跳痛，雙腎區無叩擊痛，雙下肢無水腫。入院查血常規：白細胞計數：4.8×109/L，中性粒細胞計數：2.44×109/L，淋巴細胞計數：1.88×109/L，嗜酸粒細胞計數：0.157×109/L，中性粒細胞分數：0.51，淋巴細胞分數：0.39，嗜酸粒細胞分數：0.03，紅細胞計數：3.91×1012/L，血紅蛋白：120 g/L，血小板計數：143×109/L；肝功能、腎功能、血生化、血糖、C反應蛋白、尿常規均正常，甲、乙、丙型肝炎標志物均正常，梅毒、艾滋病抗體均正常，血漿凝血酶原時間(PT)：16 s(參考值：11～15 s)，凝血酶原時間比值(PTR)：1.34(參考值：0.95～1.24)，國際標準化比率(PT-INR)：1.39 INR(參考值：0.94～1.30 INR)，活化部分凝血活酶時間(APTT)：45.2 s(參考值：26.1～38.1 s)，纖維蛋白原(FIB)：4 g/L(參考值：2～4 g/L)，凝血酶時間(TT)：15 s(參考值：10～16 s)，紅細胞沉降率：4 mm/h(參考值：0～20 mm/h)，結核抗體(TB-Ab)陰性，結核菌素(PPD)試驗陰性，腫瘤標志物：血清甲胎蛋白(AFP)：2.26 kU/L(參考值：0.21～6.05 kU/L)，癌胚抗原：2.766 μg/L(參考值：0.111～5.093 μg/L),糖類抗原125：23.8 kU/L(參考值：2.1～35.0 kU/L)，糖類抗原153：20.07 kU/L(參考值：0.31～30.00 kU/L)，糖類抗原199：32.07 kU/L(參考值：0.46～37.00 kU/L)，糖類抗原724：4.61 kU/L(參考值：0.21～6.00 kU/L)，細胞角蛋白十九片段(CYFRA211)：6.01 μg/L(參考值：0.21～7.00 μg/L)，鱗狀細胞癌相關抗原(SCCA)：0.796 μg/L(參考值：0.011～2.500 μg/L)。心電圖正常，胸部X線片提示右上肺占位性病變，建議行CT檢查。全身正電子發射計算機體層顯像(PET-CT)提示右上肺周圍型肺癌及肝左外葉轉移瘤(見圖2)。皮膚組織活檢見表皮角化過度，乳頭瘤狀增生，假角囊腫形成，基底細胞小量積聚；肺部結節影經皮肺穿刺活檢鏡下提示腺癌(見圖3)。診斷為脂溢性角化病，肺腺癌。患者因年齡原因，家屬選擇中藥保守治療。

注：面部(A)、額顳部(B)可見綠豆至蠶豆大小的褐色或黑色色斑
圖1 脂溢性角化病的皮膚表現
Figure1 Seborrheic Keratoses on the skin

注：A：肝左外葉包膜下可見一直徑約1.2 cm稍低密度結節影，放射性攝取增高，SUVmax3.7，提示肝轉移瘤；B：右上肺尖段可見一類圓形類組織腫塊影，直徑約3.6 cm，CT值36 Hu，邊緣見分葉及毛刺，周圍見胸膜牽拉，放射性攝取增高，SUVmax8.9，提示周圍型肺癌
圖2 PET-CT檢查結果
Figure2 Results of PET-CT

注：A：皮膚組織病理活檢表現為表皮角化過度，乳頭瘤狀增生，假角囊腫形成，基底細胞小量積聚，提示脂溢性角化病；B：肺部腫塊病理活檢表現為腫瘤細胞形成，無纖維血管軸心的乳頭狀細胞簇，呈腺樣結構“漂浮”在肺泡間隙內，為腺癌
圖3 皮膚組織及肺部腫塊病理活檢結果
Figure3 Histological results of the skin lesion and lung neoplasm

2 討論

許多內臟腫瘤患者均發現伴有皮膚損害表現，有的皮膚表現甚至是內臟腫瘤的診斷標準。脂溢性角化病是一種好發于成人的皮膚病，表現為多發性橢圓形、略高出皮面、淡褐色至黑色、邊界清楚的丘疹或斑丘疹，好發于胸、背部，也常累及頭皮、面、頸和四肢。如果脂溢性角化病的皮損在短期內出現數量增多、體積增大、瘙癢并伴內臟腫瘤即為Leser-Trelat征。1890年由法國醫師Edmund Leser和德國醫師Ulisse Trelat首次描述，1965年由Ronchese規范了診斷標準，突發性出疹性脂溢性角化伴瘙癢是診斷Leser-Trelat征的必備條件[1]。

一般來說Leser-Trelat征合并腺癌，也合并其他常見的惡性腫瘤如淋巴瘤、乳腺癌、肺鱗狀細胞癌，還包括黑素神經纖維肉瘤、白血病、肝細胞癌、卵巢腺癌、其他胃腸道惡性腫瘤和骨肉瘤。本例患者肺部腫塊經皮肺穿刺活檢，提示肺腺癌。Leser-Trelat征的病因目前尚不清楚。Lynch等[2]報道了母女均患乳腺癌伴Leser-Trelat征，認為Leser-Trelat征是可以遺傳的，Leser-Trelat征和乳腺癌的易感性也許是由相近的連鎖基因或單個的多效基因決定的。近年來，有關多發性脂溢性角化病的分子遺傳學物質已獲得，這種物質提示多發性脂溢性角化病是有遺傳傾向的。分子遺傳學顯示胞質中成纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)和磷脂酰肌醇激酶3催化亞單位α(PIK3CA)的變異是脂溢性角化病的發病機制，盡管精確的發病機制和信號應答途徑目前尚不清楚，但有一點是明確的，不像散發性脂溢性角化病，具有Leser-Trelat征的脂溢性角化病不伴有FGFR3或PIK3CA變異，因為激活有關信號途徑是由腫瘤細胞分泌的過量配位子；另一種可能的發病機制與人類乳頭狀病毒感染有關，特別是在人類免疫缺陷病毒感染的患者中[3]。

對Leser-Trelat征的診斷強調脂溢性角化皮損中出疹的力度即皮損短期出現、迅速生長、瘙癢并伴內臟腫瘤。本例患者病史5年，近1年來皮疹數量增多，體積增大，近3個月開始出現瘙癢遂入院就診，面部皮膚活檢提示：脂溢性角化病；肺部腫塊病理檢查提示肺腺癌；全身PET-CT提示肝左外葉包膜下轉移瘤。

普遍認為惡性腫瘤分泌的激素或類激素物質在脂溢性角化病的蔓延中起著重要作用[4]。這些因子可導致表皮增殖并使脂溢性角化迅速發展，對內源性遞質如表皮生長因子受體蛋白免疫組化分析非常重要，因為該種蛋白的出現提示患內臟腫瘤的風險增加[3]。Ponti等[5]認為在如下情況易發生Leser-Trelat征：多發性脂溢性角化病突然出疹；慢性脂溢性角化病皮損突然出現形態學變化；合并黑棘皮病或其他副腫瘤皮膚表現；年輕的脂溢性角化病患者；個人或家族惡性腫瘤史患者。對于出現以上這些情況的多發性脂溢性角化病即使沒有明顯的內臟腫瘤的臨床表現也必須進行表皮生長因子受體蛋白免疫組化分析。

對于Leser-Trelat征有學者表示質疑，認為多發性脂溢性角化病和腫瘤本身易在年齡較大者中發病，所以多發性脂溢性角化病和腫瘤應是2種與年齡相關的疾病，但是大多數文獻贊成Leser-Trelat征的存在，甚至有學者對1例多發性脂溢性角化病患者進行排癌檢查，發現了該患者患有可治愈階段的直腸癌[6]。

綜上所述，對脂溢性角化病患者要認真詢問病史，對短時間內出現皮損數量增多、體積增大、瘙癢等現象，臨床醫師必須高度重視相關的排癌檢查，特別是對皮損的表皮生長因子受體免疫組化分析對提示內臟腫瘤具有積極意義。

1 Mittal RR，Sonal J.The sign of Leser-Trelat[J].India J Dermatol Venereol Leprol，2001，67(4)：177.

2 Lynch HT，Fusaro RM，Pester JA，et al.Leser-Trelat sign in mother and daughter with breast cancer[J].J Med Genet，1982，19(3)：218-221.

3 Safa G，Darrieux L.Leser-Trélat sign without internal malignancy[J].Case Rep Oncol，2011，4(1)：175-177.

4 Tajima H，Mitsuoka S，Ohtsuka E，et al.A case of hepatocellular carcinoma with the sign of Leser-Trelat：a possible role of a cutaneous marker for internal malignancy[J].Jpn J Med，1991，30(1)：53-56.

5 Ponti G，Luppi G，Losi L，et al.Leser-Trélat syndrome in patients affected by six multiple metachronous primitive cancers[J].J Hematol Oncol，2010，3：2.

6 Ginarte M，Sánchez-Aguilar D，Toribio J.Sign of Leser-Trélat associated with adenocarcinoma of the rectum[J].Eur J Dermatol，2001，11(3)：251-253.