奈達鉑聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

劉 睿，宋文廣，張 志，曹曉艷，楊照環(huán)

肺癌是世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的首要原因，在我國大多數(shù)城市，男性肺癌的發(fā)病率已居所有惡性腫瘤之首[1]。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%左右，約65%的NSCLC患者一經(jīng)診斷就處于中晚期，失去手術(shù)治療機會，化療在肺癌治療中起到至關(guān)重要的作用[2]。含鉑雙藥方案是晚期NSCLC的標準一線化療方案，其中吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案是有效且被廣泛應用的一線用藥，但由于原發(fā)和繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生，使得探索高效低毒的二線用藥方案成為治療NSCLC的一個經(jīng)久不衰的課題。奈達鉑(NDP)是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的新型第二代鉑類抗腫瘤藥物，其抗瘤譜廣泛，毒副作用低，與順鉑無交叉耐藥[3]，對順鉑耐藥者仍有一定療效。我院應用NDP聯(lián)合多西他賽(DTX)方案治療GP方案耐藥NSCLC患者38例，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年11月—2011年11月河北醫(yī)科大學附屬唐山臨床醫(yī)學院住院的NSCLC患者38例為研究對象，其中男21例，女17例；年齡42～70歲，中位年齡57歲。均有組織學或細胞學證據(jù),其中鱗狀細胞癌20例，腺癌18例。治療前均檢查肺部CT、上腹部CT或B超、顱腦磁共振成像(MRI)、骨ECT等，臨床分期為Ⅲb或Ⅳ期，入組前至少經(jīng)過2個周期GP方案化療，療效評價為進展或治療曾有效，但在6個月內(nèi)進展；均至少有1個單徑可測量病灶(直徑≥1 cm)；Karnofsky評分≥70分，預計生存期≥3個月；無化療禁忌證；均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予NDP(奧先達,江蘇奧賽康藥業(yè),50 mg/支)80 mg/m2，加入0.9%氯化鈉溶液500 ml中靜脈滴注，第1天，注射用DTX(艾素，江蘇恒瑞股份有限公司，0.2 g/支)75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，第1天，用藥前常規(guī)應用氟美松抗過敏及減輕體液潴留。化療前常規(guī)應用鹽酸托烷司瓊5 mg靜脈注射止嘔。化療期間視患者反應情況進行水化、利尿等治療。化療過程中每周查血尿常規(guī)1～2次，化療前后檢查肝、腎功能，心電圖及心功能等。白細胞計數(shù)下降Ⅱ～Ⅳ度者應用粒細胞集落刺激因子(特爾津)治療，血小板計數(shù)及血紅蛋白下降Ⅲ～Ⅳ度者予以白介素11(巨和粒)治療或成分輸血。21 d為1個周期，每例完成2個周期后評價療效，有效者繼續(xù)應用上述方案進行化療，無效者改用其他方案或進行支持治療。詳細記錄分析化療過程中的毒副作用，及時處理及評價。

1.3 評價標準 近期療效評價采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤的療效評價標準分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。以CR+PR計算有效率(RR)；以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。毒副作用評價按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應標準分級，0～Ⅳ度進行評定。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 38例患者接受118個療程，其中堅持2個療程者16例，3個療程者10例，4個療程者6例，5個療程者4例，6個療程者2例，中位療程數(shù)為3。治療后，CR 0例，PR 13例，SD 12例，PD 13例，RR 34.2%，DCR 65.8%。

2.2 毒副作用 均進行毒副作用評價,主要為乏力、脫發(fā)、粒細胞減少，其他毒性反應還有血小板計數(shù)下降、消化道反應、貧血、感覺神經(jīng)異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、體液潴留(見表1)。

表1 NDP聯(lián)合DTX方案治療晚期NSCLC的毒副作用(例)
Table1 Adverse reactions of Nedaplatin combined with Docetaxel in the treatment of advanced NSCLC patients

毒副作用Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級合計乏力2082030脫發(fā)2630029粒細胞減少1393126血小板計數(shù)下降 9 62118惡心、嘔吐1053018貧血1040014感覺神經(jīng)異常 5 300 8 轉(zhuǎn)氨酶升高 4 200 6 體液潴留 5 000 5

3 討論

研究證實對于晚期NSCLC患者含鉑化療方案可延長生存期，改善生存質(zhì)量[4]。GP方案是目前被廣泛推崇的NSCLC的一線化療方案，但其耐藥現(xiàn)象在臨床治療過程中遲早要發(fā)生[5]。腫瘤對化療藥物的耐藥可分為原發(fā)性和獲得性兩類，研究表明，絕大多數(shù)腫瘤患者的死因都直接或間接與化療耐藥有關(guān)。化療藥物的耐藥是多因素參與的過程，任何一個機制都不能完全解釋化療耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生。吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞。針對吉西他濱耐藥目前大多數(shù)研究認為與其代謝過程中攝取轉(zhuǎn)運過程障礙、胞質(zhì)內(nèi)活化、分解酶異常及DNA修復有關(guān),ENT1、RRM1、CDA等是近年研究較多的相關(guān)因子。順鉑是一種細胞周期非特異性細胞毒藥物，其主要作用靶點為DNA，通過與DNA形成順鉑-DNA加合物，破壞DNA正常結(jié)構(gòu)，阻礙DNA的模版作用，進而抑制其復制轉(zhuǎn)錄，誘導細胞凋亡[6]。DNA損傷修復功能的異常是順鉑耐藥的主要機制之一，其功能增強會使腫瘤細胞對化療產(chǎn)生拮抗，使化療失敗[7]。此時常采用更換化療藥物的方法重新獲得療效，從而改善患者生存質(zhì)量，延長生存期。

DTX為半合成紫杉類抗癌藥物,屬植物紫杉類廣譜新型抗癌藥物,作用于細胞周期M期，通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，妨礙微管重組，進而發(fā)揮其抗癌作用。DTX是目前歐盟(EU)和美國食品與藥品管理局(FDA)惟一批準既可以用于一線也可以用于二線治序NSCLC的藥物[8]。DTX既可以作為單藥也可以與其他化療藥物或靶向治療聯(lián)合進行晚期NSCLC的治療[9]。中性粒細胞減少是其限制性毒性。NDP屬于新一代鉑類抗癌藥物。其與順鉑具有相似的結(jié)構(gòu)，二者抗癌機制相同，即與核苷生成核苷-鉑的復合物，與DNA堿基相結(jié)合，通過阻礙DNA復制而發(fā)揮抗癌作用。NDP的水溶性約是順鉑的10倍，腎毒性和消化道毒性比順鉑明顯減輕[10]。其與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性，是治療順鉑耐藥患者的良好選擇，其主要毒性為骨髓抑制所致的血小板計數(shù)減少。DTX與NDP作用機制不同，有協(xié)同作用，耐受性好，毒性不疊加，是理想的聯(lián)合用藥方案。本研究結(jié)果顯示，38例一線應用GP方案耐藥的晚期NSCLC患者應用NDP聯(lián)合DTX二線化療取得了較好的近期療效，其中PR 13例，SD 13例，PD 13例，RR 34.2%，DCR 65.8%。其主要毒副作用為乏力、脫發(fā)，均為輕度；骨髓抑制明顯，Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少占10.5%(4/38)，Ⅲ～Ⅳ度血小板計數(shù)減少占7.9%(3/38)；其他毒性反應還有消化道反應、貧血、感覺神經(jīng)異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、體液潴留。該方案無需大量液體水化，惡心、嘔吐等反應相對輕微，曾有學者報道NSCLC患者應用DTX聯(lián)合順鉑化療Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐發(fā)生率為25%(9/36)[11]，含NDP方案嚴重惡心、嘔吐發(fā)生率遠低于此，臨床應用中更易于被患者接受。

本研究結(jié)果顯示，NDP聯(lián)合DTX治療GP方案耐藥的晚期NSCLC患者有較好療效，毒副作用輕微，患者能很好耐受，為二線治療晚期NSCLC患者提供了更多

選擇，值得臨床進一步推廣研究。本實驗屬回顧性而非前瞻性研究，且未設對照組，對諸多影響預后的因素不能實施有效干預，且由于樣本量較小，不排除存在選擇性偏倚，所得結(jié)論可能有一定的局限性。在以后的研究中可以綜合患者的基因檢測結(jié)果、遠期生存率等進行分析，以期對晚期NSCLC患者臨床治療方案的選取提供更加有效的數(shù)據(jù)。

1 全國腫瘤防治研究辦公室，腫瘤登記中心,衛(wèi)生部疾病預防控制局.中國部分市、縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡(1998～2002)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：26-164.

2 Molina JR，Yang PG，Cassivi SD，et al.Non-small cell lung cancer:Epidemiology，risk factors，treatment and survivorship[J].Mayo Clinic Proceedings，2008，83(5):584-594.

3 張頻，馮奉儀，吳令英，等.奈達鉑治療惡性腫瘤的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006，3(28)：230-234.

4 Sorenson S,Glimelius B,Nygren P.A systematic overview of chemothermpy effects in non-small cell lung cancer[J].Acta Oncologica,2001,40(2/3):327-339.

5 陸海，喻杰，劉莉，等.晚期非小細胞肺癌358例一線化療的臨床分析[J].中國全科醫(yī)學，2010，13(10)：3378.

6 張?zhí)兀瑒⒋蠛＃醣螅?恩度聯(lián)合吉西他濱和順鉑二線方案治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及安全性[J].中國全科醫(yī)學，2009，12(6)：969.

7 Simon GR,Sharma S,Cantor A,et al.ERCC1 expression is a predictor of survival in resected patients with non-small cell lung cancer[J].Chest,2005,127(3):978-983.

8 崔成旭，張湘茹，朱允中，等.多西他賽聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案與多西他賽單藥方案二線治療晚期非小細胞肺癌[J].中國癌癥雜志，2006,16(10):855-858.

9 Saloustros E,Georgoulias V.Docetaxel in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer [J].Expert Rev of Anticancer Therapy,2008,8(8):1207-1222.

10 Ota K.Nedaplatin[J].Gan To Kagaku Ryoho，1996，23(3)：379-387.

11 邵江河，奈達鉑或順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌[J].中國新藥雜志,2010,19(7)：599-601.