Lambert-Eaton肌無力綜合征10例臨床分析

謝榮堂，趙玉芳

Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)是一種免疫介導的神經肌肉接頭疾病，由于血清中存在P/Q型電壓門控離子通道(VGCC)抗體，導致突觸前膜乙酰膽堿(Ach)釋放障礙，出現波動性四肢肌力弱、易疲勞，自主神經障礙及腱反射減弱［1-4］，臨床癥狀類似重癥肌無力(MG)［5-9］。該病常合并惡性腫瘤，多呈隱匿性起病，出現在惡性腫瘤被發現前數月甚至數年，早期容易誤診［10-12］。2001年3月—2011年3月診治LEMS 10例，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組10例，男8例，女2例，男∶女為4∶1;年齡46～72歲。癌性9例，其中小細胞肺癌7例、胃癌和乳腺癌各1例;甲狀腺功能亢進1例。

1.2 臨床表現 所有患者均為亞急性或慢性起病，以四肢無力、酸沉就診。肌無力表現均以肢體近端無力為主，下肢重于上肢，其中雙下肢無力6例，四肢無力4例;伴口干5例，便秘3例，眼干1例。所有患者肌無力癥狀的出現早于惡性腫瘤的癥狀，其中6例早2～6個月，4例早6～9個月。查體:8例肌力為4級，2例為5－級。膝反射和跟腱反射消失6例，減弱2例。常規生化檢查無特異性發現，4例癌胚抗原(CEA)增高，血清肌酶均正常。新斯的明試驗均為陽性。重復神經刺激(RNS)檢查:所有患者RNS低頻2、3、5 Hz均有波幅遞減，遞減程度16% ～38%;高頻20、30、50 Hz波幅遞增，遞增程度152% ～726%，其中波幅遞增尤以尺神經、腋神經為著，下肢脛神經遞增程度較上肢神經弱。

1.3 治療與轉歸 為改善癥狀，確診后均給予溴吡斯的明治療，劑量為60 mg，餐前30～40 min口服，3/d。其中8例在給藥2 h后臨床癥狀有不同程度改善，2例改善不明顯。6例加用潑尼松，每天60 mg，口服，待癥狀減輕后，維持用藥1～2個月，然后逐漸減量至每日5～15 mg，維持1年左右，另4例因合并高血壓、糖尿病、嚴重胃病，不適合長期服用潑尼松。確診為惡性腫瘤者根據實際病情予相應的抗腫瘤治療，隨訪半年，6例肌無力癥狀減輕，2例癥狀無改善，2例小細胞肺癌因合并肺部感染死亡。

2 討論

2.1 發病機制 有些學者認為伴有腫瘤的LEMS可能是腫瘤的遠隔效應造成，癌性肌無力綜合征是常見的副腫瘤綜合征，可能是一種自身免疫性疾病，與神經肌肉連接處突觸前膜Ach釋放部位電壓依賴性鈣離子通道有關［13-14］。遠隔效應更廣泛造成膽堿能自主神經和腎上腺素能自主神經的受累，并非僅以膽堿能自主神經受累為表現。不伴有腫瘤的LEMS，可能是因免疫機制導致的突觸前膜Ach釋放障礙，造成Ach能的副交感神經功能障礙［15-16］。

2.2 臨床特征 典型的LEMS以男性居多，多于50～70歲發?。?7］。本組患者46～72歲。管宇宙等［18］報道45例LEMS就診時病程為4～35個月，平均(9.3±4.6)個月。王海萍等［19］報道的 8例LEMS均于確診后2～24個月才發現腫瘤。本組LEMS癥狀出現的時間在發現惡性腫瘤前2～9個月，可能與本組病例少有關。

LEMS的典型臨床表現有肌肉、周圍感覺、自主神經癥狀及腱反射減弱或消失。肌肉癥狀雖與MG相似，表現為慢性、亞急性發病、緩慢進展的肌肉力弱及易疲勞，但較MG更具波動性。檢查起始發現的肌力減弱與后續檢查結果不一致，最初幾次運動后肌力反而可以增加，繼之減弱，主訴肌無力的程度比客觀測定嚴重。四肢中以下肢為重，最早累及盆帶肌、軀干肌，上肢、肩帶肌累及較晚，眼肌、延髓肌較少累及或癥狀較輕，只有少數病例出現呼吸衰竭。自主神經癥狀為該病的另一特征性表現，如口干、眼干、便秘、排尿困難、尿失禁、視力模糊、體位性低血壓、瞳孔擴大、對光反射減弱。另外，腱反射減弱或消失也有別于MG。

2.3 電生理特點 RNS的幅度改變是診斷該病的電生理金標準，其核心是發現運動后異化［1］。Oh等［20］報道的LEMS電生理診斷標準:①靜息時復合肌肉動作電位幅度降低;②低頻刺激(2、3、5次/s)幅度下降;③高頻刺激(50次/s)幅度增加;④運動試驗，即重復運動30 s后給予低頻電刺激時幅度增加(增幅)。關于高頻電刺激診斷LEMS的界限標準，一般認為高頻電刺激增幅100%以上有特異性。另外，臨床醫生常對新斯的明試驗的意義認識不足，甚至對其過分依賴，盡管新斯的明試驗對MG的診斷有很大價值，但LEMS有時也呈陽性反應，但多不如MG敏感，故新斯的明試驗陽性絕不能完全排除LEMS 可能［21］。

2.4 分類及診斷標準 臨床分為癌性LEMS(50% ～87%)和非癌性 LEMS(13% ～50%)。在癌性 LEMS中以小細胞肺癌最常見，占68% ～86%，其他有乳腺癌、惡性胸腺瘤、胃癌、腎癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌等;非癌性LEMS常合并其他自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、類風濕性關節炎、惡性貧血、干燥綜合征、MG 等［22］。

LEMS診斷標準:①肌肉的易疲勞和波動性無力;②近端肌肉無力;③腱反射減弱或消失;④存在自主神經功能紊亂、運動后肌力、腱反射改善，伴有小細胞肺癌或P/Q型VGCC陽性;⑤經臨床或實驗室及電生理檢查除外其他原因的近端肌肉無力［20］。當患者臨床癥狀符合上述表現時，運動后或高頻RNS復合運動電位波幅增高100%以上即可診斷為LEMS［23］。

2.5 臨床治療 對于癌性LEMS，早期發現腫瘤、早期手術及采取有意義的抗癌治療，可使癥狀得以改善。癌性LEMS很少因呼吸肌麻痹死亡，在切除原發腫瘤后，神經癥狀可消失［24］。劉春紅等［25］對12例LEMS應用抗腫瘤治療，8例癥狀顯著改善。對非癌性LEMS使用激素治療可改善癥狀［26］，應用皮質激素及其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤等均有效，激素、免疫抑制劑聯合應用加間斷靜脈注射免疫球蛋白為有效而實用的免疫治療方案。另外，短期免疫調節如靜脈注射免疫球蛋白可中和鈣通道抗體，對某些患者有效，但作用時間短暫，應用血漿置換治療也有效。對癥治療包括應用鉀離子通道阻滯劑如3，4-二氨基吡啶，可延長神經末端鉀離子去極化時間，增加Ach釋放，改善神經－肌肉接頭傳遞功能，單獨應用或與膽堿酯酶抑制劑如溴吡斯的明合用可獲得滿意療效，也可單獨使用膽堿酯酶抑制劑改善肌力。

綜上所述，對疑診或已確診的MG患者，尤其是以雙下肢無力為主訴的患者，有必要行高頻RNS，特別強調不能只根據低頻衰減陽性就診斷為MG，因為對于LEMS，低頻也異常衰減，故必須做高頻刺激。若有條件，檢測血中抗電壓門控的鈣離子通道抗體，以確定是否為LEMS，一旦確診，應盡可能行全身檢查及隨訪，以早期發現潛在的腫瘤或其他免疫性疾病，并指導治療。

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