溫膽寧心顆粒聯合心理療法治療心膽氣虛型廣泛性焦慮癥的隨機對照臨床研究

史華偉 郭蓉娟 耿東 朱曉晨 王嘉麟 李麒豫 熊航 汪衛東 林穎娜 黃艷影

廣泛性焦慮癥(generalized anxiety disorder, GAD)，是指一種以缺乏明確對象和具體內容的提心吊膽及緊張不安為主的焦慮癥，并有顯著的植物神經癥狀、肌肉緊張，及運動性不安[1]，是焦慮癥最常見的表現形式，具有發病率高、易復發、難以自愈等特點。隨著現代社會工作生活的節奏加快，人們心理壓力的增加，廣泛性焦慮癥的發病率呈逐年上升趨勢。目前臨床上對廣泛性焦慮癥的治療主要采用藥物治療以及各種心理療法[2]，常用的抗焦慮西藥雖可取得一定療效，但具有易成癮性、依賴性較強、副作用較多的缺點，因此中醫藥治療焦慮癥日益受到關注。本文采用溫膽寧心顆粒聯合心理療法對心膽氣虛型廣泛性焦慮癥患者進行證候觀察和臨床評價，進一步明確中醫藥結合心理治療廣泛性焦慮癥的療效、安全性，為制訂規范的廣泛性焦慮癥中醫辨證治療方案及心身并調模式的推廣提供循證依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象

病例主要來源于2011年6月至2012年12月就診于北京中醫藥大學東方醫院心理門診，符合“心膽氣虛型廣泛性焦慮癥”入組條件，并自愿參加本課題研究的患者。共有200例廣泛性焦慮癥患者簽署知情同意書進入試驗。分別為中藥組50例、安慰劑組50例、中藥+心理組50例、安慰劑+心理組50例。其中男性患者59名(29.5%)，女性患者141名(70.5%)，年齡為20～65歲，平均年齡為(46.39±11.30)歲。

1.2 診斷及辨證標準

廣泛性焦慮癥的西醫診斷標準：參照1993年人民衛生出版社出版的《ICD-10精神與行為障礙分類》。

中醫證候診斷標準：參考中醫臨床診療術語證候部分GB/T16751.2-1997。主癥：膽怯易驚，怕事心悸。次癥：語聲低微，不敢見生人，不易入睡，寐后易驚，氣短倦怠，自汗乏力，大便不成形，小便清長，舌淡紅苔白，脈沉弦細。具備主癥及4個或4個以上次癥即可診斷心膽氣虛證型。

1.3 納入標準

(1)年齡18～65周歲，男女均可；(2)符合西醫焦慮癥診斷標準并符合心膽氣虛證證候診斷標準；(3)入組時漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)(17項)總分≥14分，且≤29分；(4)入組時漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)總分≤7分；(5)知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

(1)有自殺傾向者；(2)嚴重焦慮(HAMA量表總分>29分)；(3)繼發于其它精神疾病或軀體疾病的焦慮發作及伴嚴重精神病性癥狀者；(4)合并其它各系統嚴重疾病，以及嚴重心、肝、腎功能不全者(包括丙氨酸轉氨酶，谷草轉氨酶高于正常值1.5倍者)；(5)入組前四周內服用過抗焦慮劑者；(6)妊娠或哺乳或擬妊娠者；(7)已知的酗酒或藥物依賴者。符合上述其中一項者，即予排除。

1.5 隨機與雙盲

本研究采用隨機、部分雙盲、對照研究，由負責數據管理的中國中醫科學院臨床療效評價中心利用SAS軟件產生區組隨機數，將100份中藥與100份中藥安慰劑隨機分為中藥組、安慰劑組、中藥+心理組、安慰劑+心理組，每組50例。分組后將藥物編號同批準文號、服法用量、儲存條件、藥物提供單位制成標簽統一貼于各包裝盒上，并寫有“僅供臨床研究用”字樣，送至北京中醫藥大學東方醫院。

課題研究者按照每位患者入選先后順序和藥品編號揭開隨機編盲信件，按信件內容顯示的“中藥組”和“中藥+心理組”采取單純發放藥物和藥物與心理結合的治療方法。根據部分雙盲要求，信件顯示的“中藥組”實際包含中藥組和安慰劑組，“中藥+心理組”實際包含中藥+心理組與安慰劑+心理組。

1.6 藥物及治療方法

本研究所用藥物、安慰劑及心理治療光盤均由課題牽頭單位中國中醫科學院廣安門醫院提供。

溫膽寧心顆粒：由酸棗仁50 g、黨參12 g、半夏9 g、陳皮10 g、竹茹10 g、枳實10 g、茯苓10 g、石菖蒲10 g、遠志10 g、龍骨30 g、牡蠣30 g、炙甘草6 g組成，生產批號：20110107，每袋6 g，每次1袋，每天3次，溫水送服。溫膽寧心顆粒安慰劑(由淀粉、糊精、焦糖等組成)與溫膽寧心顆粒在形態、顏色、口感、包裝及服用方法上無區別。

心理治療：(1)首先盡量全面地了解患者的生活、學習、工作經歷、興趣、愛好、家庭、人際關系等方面，并根據線索引導患者提供生活中較為詳細的病情發展資料、生長過程中所遇到的生活事件以及家庭其他成員焦慮癥患病情況的資料；(2)針對病因采用疏導療法使患者產生心身放松的感覺，并幫助患者識別、評估、控制和矯正不恰當的害怕想法及行為。兩周一次，每次約30分鐘；(3)將放松誘導功法光盤(融合誘導暗示、意念想象、氣功導引等療法配音樂制作成的光盤)讓患者帶回家中，每晚睡前聽放松誘導功法光盤30分鐘。治療中可根據患者的不同情況、復雜程度以及心理變化情況對心理治療措施進行適當的調整。

1.7 觀察項目

療效觀測指標：采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)，由固定的專業心理測評技術人員分別于治療前和治療后2周、4周和6周對入組患者各評定一次。

采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總積分治療前后的變化作為主要的療效指標。以HAMA減分率表示，即減分率=[(治療前總積分-治療后總積分)÷治療前總積分]×100%。臨床痊愈：減分率≥75%或治療后積分<7分；顯效：減分率<75%且≥50%；好轉：減分率<50%且≥30%；無效：減分率<30%。

安全性指標：(1)不良事件(隨時詳細記錄)；(2)一般體檢項目，如體溫、心率、心律、呼吸、血壓、體重等入組時及入組后2周、4周、6周各記錄1次。

1.8 統計學方法

運用SPSS 13.0對數據進行統計分析，根據資料性質選用恰當的統計方法，采用單因素方差分析、LSD多重比較對四組HAMA評分進行比較，CMHχ2檢驗對四組間療效進行比較。所有統計檢驗均以P<0.05為基準。由于入選病例全集和符合方案集數據分析結果一致，因此本文臨床療效分析以符合方案集數據分析結果為準。

2 結果

2.1 基本情況

最終納入符合方案集的共有175例患者，其中中藥組43例、安慰劑組42例、中藥+心理組46例、安慰劑+心理組44例。共中止或脫落病例25例，其中中藥組7例、安慰劑組8例、中藥+心理組4例、安慰劑+心理組6例。中止或脫落主要原因有：質疑藥物質量問題；認為療效不好；外地患者無法繼續就診等。四組在性別、年齡、身高、體重、血壓、心率、煙酒史、病程及合并用藥等方面總體上均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

2.2 治療前后四組HAMA評分動態變化比較

四組治療前的HAMA評分差異均無統計學意義(F=0.663，P=0.576)，具有可比性。經單因素方差分析、LSD多重比較結果顯示，治療2周后，四組HAMA評分差異均無統計學意義(F=1.969，P=0.121)。治療4周后，四組HAMA評分差異有顯著的統計學意義(F=2.965，P=0.034)，其中中藥+心理組評分較安慰劑組存在顯著的降低(P<0.05)。治療6周后，四組HAMA評分差異有顯著的統計學意義(F=7.374，P<0.001)。其中中藥組、中藥+心理組和安慰劑+心理組評分較安慰劑組均存在顯著的降低(P值均<0.05)，中藥+心理組評分較安慰劑+心理組存在顯著的降低(P<0.05)。見表1。

2.3 四組臨床療效動態變化比較

2.3.1 治療2周后四組的HAMA評分療效比較

治療2周后，符合方案集中四組的療效分級比較。中藥組總有效率為9.31%，安慰劑組總有效率為7.14%，中藥+心理組總有效率為17.39%，安慰劑+心理組總有效率為18.19%，四組療效差異無統計學意義(χ2=3.568，P=0.312)。見表2。

表1 心膽氣虛型廣泛性焦慮癥治療前后HAMA評分組間比較

注：與安慰劑組比較，aP<0.05；與中藥組比較，bP<0.05；與安慰劑+心理組比較，cP<0.05

表2 治療2周后四組的HAMA評分療效結果比較(n,%)

2.3.2 治療4周后四組的HAMA評分療效比較

治療4周后，中藥組總有效率為46.52%，安慰劑組總有效率為30.95%，中藥+心理組總有效率為58.70%，安慰劑+心理組總有效率為45.46%，四組療效的差異存在顯著的統計學意義(χ2=9.293，P=0.026)。CMHχ2檢驗結果顯示，中藥+心理組療效顯著優于安慰劑組，差異有統計學意義(Z= 2.983，P=0.003)。見表3。

表3 治療4周后四組的HAMA評分療效結果比較(n,%)

2.3.3 治療6周后四組的HAMA評分療效比較

治療6周后，中藥組總有效率為88.38%，安慰劑組總有效率為66.66%，中藥+心理組總有效率為89.12%，安慰劑+心理組總有效率為79.54%，四組療效的差異存在顯著的統計學意義(χ2=17.566，P=0.001)。CMHχ2檢驗結果顯示，中藥組、中藥+心理組療效均優于安慰劑組，差異均有統計學意義(Z=2.021，P=0.043；Z=3.929，P<0.001)；中藥+心理組療效優于中藥組、安慰劑+心理組，差異均有統計學意義(Z=2.656，P=0.008；Z=1.990，P=0.047)。見表4。

表4 治療6周后四組的HAMA評分療效結果比較(n,%)

2.4 安全性評價

在6周的治療過程中，只有中藥組1例患者出現一過性頭暈癥狀，其余患者均未出現不良反應。在6周治療結束后，四組患者的心率、血壓、呼吸、脈搏等結果均未見明顯異常。

3 討論

溫膽寧心顆粒是在《證治準繩》“十味溫膽湯”化裁的基礎上，由廣安門醫院研制的院內制劑，用于治療心膽氣虛之失眠具有良好的臨床療效[3]。而心膽氣虛亦是廣泛性焦慮癥的主要證型之一[4-5]，采用溫膽寧心顆粒治療效果如何目前未見報道；作為精神情志疾病，若同時聯合心理療法是否更佳尚待探討。本研究采用隨機、部分雙盲、對照研究，通過患者治療前后HAMA評分動態變化，評價溫膽寧心顆粒對心膽氣虛型廣泛性焦慮癥的臨床療效，同時聯合綜合的心理治療以探討廣泛性焦慮癥的優化治療方案。

本次研究結果中，中藥組療效明顯優于安慰劑組，可見溫膽寧心顆粒對于心膽氣虛型廣泛性焦慮癥患者安全有效，能降低患者HAMA評分，改善各種焦慮癥狀。中醫認為廣泛性焦慮癥的發生主要與臟腑功能失調有關，心、膽在精神情志活動上有著密切的聯系。《素問·靈蘭秘典論》曰“心者，君主之官也，神明出焉”，“膽者，中正之官，決斷出焉”。心藏神，驚則神亂而致心氣虛；膽主鎮靜決斷，膽虛則謀慮不決，必影響神魂魄意志，而致五臟不安[6-8]。且心氣不足常致膽氣虧虛，膽氣虛弱亦每多兼有心氣不足。故平素心膽氣弱者，稍遇情志刺激，則神魂不安，驚悸不寧，惶惶不可終日。氣虛則無力運化水濕，痰濁內生，阻礙氣血運行而加重氣虛、氣滯之證。本方以酸棗仁、黨參補益肝膽、養心安神，共為君藥；以半夏、陳皮、竹茹、枳實、茯苓等溫膽化痰、和胃安神為臣；佐以石菖蒲、遠志、龍骨、牡蠣等鎮靜安神益智之品。全方共奏溫膽益氣、化痰降濁、寧心安神之效，用治心膽氣虛、神魂不安之廣泛性焦慮癥正對病機。溫膽益氣，則心有所主，神魂安寧，焦慮癥狀自愈。

同時，廣泛性焦慮癥的發生發展與心理社會因素密切相關，故而心理治療對其有著比較重要的作用。本研究采用綜合的心理治療方法，使醫生定期治療與患者家庭治療相結合，以提高患者依從性，達到更好的治療效果。首先與患者建立良好的信任關系，并通過認知療法對患者的不合理信念及應對方式進行疏導矯正，幫助患者建立健康的認知系統和行為應對方式[2,9]。而放松誘導功法是將中醫傳統的導引、氣功療法與暗示、意念想象、催眠療法、音樂療法、放松訓練等融合為一體，通過言語的誘導使患者的注意力集中在各個需要放松的部位及與憂慮事件相關的思想情感上，暗示患者處于美好的輕松環境中，減輕患者的緊張、擔憂、恐懼、不安等負面情緒，進而緩解由此造成的心慌、汗出、失眠、胸悶等軀體癥狀。本次研究結果中，中藥加心理組療效優于中藥組、安慰劑加心理組療效優于安慰劑組，可見綜合的心理治療對該病證的改善有比較明顯的作用。

在醫學模式向“社會—心理—生物模式”轉變的今天，人們更加普遍地認識到精神和身體的關系，提出了心身疾病和身心疾病。中醫學歷來重視心理因素在治療心身疾病中的重要作用，自《黃帝內經》就奠定了“形神一體”、“心身合一”的整體觀念，并通過君相互感的心身調節模式，體現了中醫形神合一的生命觀[10]。廣泛性焦慮癥屬于中醫情志疾病范疇[11]，情志疾病是引發心身疾病的重要因素[12]，針對情志疾病的特點，采用綜合的心理療法調節不良情緒和不合理認知以寧其心、調其神，中藥辨證論治以養其身、治其形，使臟腑氣機通暢，心身合一而愈[13]。本研究通過四組之間的療效比較發現，溫膽寧心顆粒聯合心理療法療效最為顯著，比單一應用中藥或心理治療效果更好，表明心身并調的綜合治療方法是治療心膽氣虛型廣泛性焦慮癥的最佳方案，充分說明了心身并調治療情志疾病的有效性及可行性。但本研究結果中中藥組與安慰劑+心理組之間療效差異并不顯著，具體優劣尚待探討，且溫膽寧心顆粒與抗焦慮西藥之間的療效差異仍需進一步深入研究。

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