依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變36例

楊 冰

(中航工業(yè)三二〇一醫(yī)院，陜西 漢中 723000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是常見的糖尿病微血管慢性并發(fā)癥，英國糖尿病前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，超過11%的患者在糖尿病確診的同時就已存在明顯的DPN。我國住院糖尿病患者中DPN的發(fā)生率為60．3%，最常見的是慢性遠(yuǎn)端型、對稱性、多發(fā)性神經(jīng)病變[1]。依帕司他(epalrestat)是一種可逆性非競爭型醛糖還原酶抑制劑(aldose reductase inhibitor，ARI)，化學(xué)名是 5-[(1Z，5E)-2-甲基-3-苯亞丙烯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，常溫下呈紅色的針狀結(jié)晶。正常狀態(tài)時體內(nèi)葡萄糖主要經(jīng)糖酵解通路后進(jìn)入有氧或無氧途徑進(jìn)一步代謝，多元醇通路只起補(bǔ)充作用;在糖尿病高血糖狀態(tài)時，糖酵解達(dá)到極限，多元醇通路的代謝明顯加強(qiáng)，約30%的葡萄糖進(jìn)入此通路，故多元醇通路的異常激活是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制之一[2]。依帕司他可特異性地阻斷多元醇通路，有效干預(yù)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。筆者觀察了依帕司他治療DPN患者的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

入選患者均符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn):明確的糖尿病病史;在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變;臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符;以下檢查中如果有2項(xiàng)及其以上異常則可診斷，包括溫度覺異常、尼龍絲檢查、足部感覺減退或消失、振動覺異常、踝反射消失、神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)減慢;排除其他病變(如頸腰椎病變、腦梗死、格林巴利綜合征、酗酒、維生素B缺乏、尿毒癥、間歇性跛行等)。將72例入選患者按隨機(jī)、雙盲原則均分為兩組。治療組 36 例，男 20例，女 16 例;平均年齡(46．8±4．7)歲;糖尿病病程(10．3 ±4．2)年，DPN 病程(2．9 ±1．0)年。對照組36 例，男 19 例，女 17 例;平均年齡(46．3 ±5．0)歲;糖尿病病程(9．7 ±4．8)年，DPN病程(3．0±1．0)年。兩組患者一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法

兩組患者均給予糖尿病飲食、適當(dāng)運(yùn)動、戒煙酒、降糖及降壓等治療，血糖、血壓均達(dá)標(biāo)。治療組口服依帕司他片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040012，規(guī)格為每片50 mg)50 mg，每日3次，同時肌肉注射甲鈷胺注射液(商品名彌可保，衛(wèi)材＜中國＞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030812，規(guī)格為每支500 mg)500 mg，每日1次。對照組僅肌肉注射甲鈷胺注射液，每次500 mg，每日1次。兩組總療程均為8周。治療期間監(jiān)測血糖、血脂、肝腎功能及血、尿常規(guī)，調(diào)整降糖藥物以保持血糖穩(wěn)定，檢測治療前后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，詢問并記錄主觀神經(jīng)癥狀改善情況。

1．3 觀察指標(biāo)與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效:以疼痛視覺模擬評分(VAS)量化評定治療效果，以振動覺的改變評定小神經(jīng)纖維病變的治療效果，以正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度變化評定上肢及下肢大神經(jīng)纖維病變的治療效果。VAS評分，0分為無任何疼痛，10分為最疼痛(表示劇痛)，中間部分表示不同程度的疼痛。讓患者根據(jù)自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。輕度疼痛平均值(2．6±1．0)分;中度疼痛平均值(5．2 ±1．4)分，重度疼痛平均值(8．4 ±1．3)分[3]。治療效果以治療前后VAS下降程度來評定。采用加權(quán)計算法，即疼痛減輕的百分?jǐn)?shù)=(A-B)/A，A為治療前的VAS評分，B為治療后的VAS評分。顯效為疼痛癥狀明顯緩解，加權(quán)值51% ～75%;有效為疼痛癥狀減輕，加權(quán)值25%～50%;無效為疼痛癥狀未見改善，加權(quán)值低于25%。總有=顯效＋有效。

神經(jīng)傳導(dǎo)速度:用日本Nihon Kohden公司制造的Neuropack 2型神經(jīng)電位誘發(fā)儀進(jìn)行電生理檢查，測量正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)。

定量身體各部位震動感覺閾值(VPT)檢測:采用美國BIOThesiometer VPT檢查儀，在安靜狀態(tài)下，受試者采取仰臥位，將探頭垂直放置于雙足第一跖骨關(guān)節(jié)頭，逐漸增加振動幅度，直到患者能感覺到振動，此時顯示的伏特數(shù)就是VPT，左右肢體各測兩次，取平均值。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±s)表示，組間均數(shù)比較采用成組設(shè)計的 t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對的 t檢驗(yàn)。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。可見，治療后兩組患者血糖均保持穩(wěn)定，正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)的感覺及運(yùn)動傳導(dǎo)速度均比治療前有不同程度的提高，且治療組提高更明顯。治療過程中，治療組患者出現(xiàn)眩暈、胸悶1例，皮疹1例;對照組患者出現(xiàn)眩暈2例，輕度惡心1例，且均停藥。兩組未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)，治療后血脂、肝腎功能、血常規(guī)與治療前比較均無明顯差異。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組觀察指標(biāo)比較(X±s)

3 討論

胰島素缺乏和高血糖是糖尿病神經(jīng)病變的使動因素，神經(jīng)缺血、多元醇通路活性增高、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、自身免疫等共同參與其發(fā)病過程，良好的血糖控制是糖尿病神經(jīng)病變治療的基礎(chǔ)[4-5]。醛糖還原酶的激活被認(rèn)為是引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的一個重要因素，抑制醛糖還原酶成為治療糖尿病并發(fā)癥的一種策略。依帕司他為醛糖還原酶抑制劑，通過可逆性抑制醛糖還原酶而發(fā)揮作用[6]。依帕司他通過抑制醛糖還原酶的活性而減少山梨醇和果糖在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的堆積，恢復(fù)肌醇及鈉Na＋，K＋-ATP酶活性，抑制蛋白激酶C信號通路、增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生成，抑制高糖介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞黏附及內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)，減少糖尿病患者羧甲基賴氨酸產(chǎn)物及其前體物質(zhì)水平[7-8]。依帕司他還可改善DPN動物模型神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)纖維的水腫及神經(jīng)的形態(tài)學(xué)異常，促進(jìn)神經(jīng)再生[9]。

甲鈷胺(彌可保)是維生素B12(氰鈷胺)的衍生物，在中央鈷分子上結(jié)合了1個甲基基團(tuán)，與氰鈷胺相比更容易進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白、脂質(zhì)等的代謝，從而修復(fù)受損的神經(jīng)組織，并促進(jìn)髓鞘形成和軸突再生，防止有髓鞘神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘，改善DPN癥狀，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

本研究結(jié)果顯示，與單用甲鈷胺比較，甲鈷胺聯(lián)合依帕司他患者治療前后糖尿病神經(jīng)病變的改善程度，無論從自覺癥狀，還是神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及感覺閾值的檢測結(jié)果看，均有明顯提高。因此，治療糖尿病DPN時，依帕司他不失為一種安全、有效的藥物，值得臨床應(yīng)用。

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