葉酸干預小鼠卡馬西平致畸作用的試驗研究

鄭麗娜，李云霞，闞淑娟

(河北省唐山市婦幼保健院，河北 唐山 063000)

卡馬西平(CBZ)是臨床常用的一線抗癲癇藥物[1]，療效確切，但對胎兒有一定的致畸危險性。國內外研究結果表明，CBZ可引起胎兒脊柱裂、尿道下裂及小頭等畸形，其致畸性可能與其干擾葉酸代謝，使機體血清葉酸水平下降或缺乏有關[2]。本試驗以小鼠為研究對象，觀察CBZ的致畸作用及葉酸是否有拮抗其致畸的作用，為上述學說提供試驗依據。

1 材料與方法

1．1 材料

卡馬西平(上海復旦復華藥業有限公司，批號為080116，規格為每片100 mg)，葉酸(北京北大藥業有限公司，批號為S090528，規格為每片0．4 mg)，均用蒸餾水配制成所需濃度。SPF級昆明種小鼠，雌雄比例2∶1，雌性鼠體重(22±2)g，雄性鼠體重(23±3)g，均由北京華阜康生物科技股份有限公司實驗動物中心提供，合格證號:SCXK(京)2009-0004。

1．2 方法

健康昆明種小鼠，分籠飼養。適應性飼養1周后，隨機分為3組，每組30只，雌性20只，雄性10只。空白對照組:給予經口灌胃蒸餾水10 mL/(kg·d);卡馬西平(CBZ)組:給予卡馬西平66．7 mg/(kg·d)經口灌胃(給藥劑量相當于成人等效劑量的10倍);卡馬西平與葉酸聯合用藥(CBZ＋FA)組:上午卡馬西平經口灌胃劑量同CBZ組，下午葉酸0．07 mg/(kg·d)經口灌胃(給藥劑量相當于成人等效劑量的10倍)。上述各組小鼠于分組后次日，雌鼠開始經口灌胃各藥物，直至妊娠結束。

1．3 觀察指標

每日清晨定時檢查雌鼠陰栓，以陰栓出現日為妊娠零天。檢出陰道栓的雌鼠單籠飼養，并密切觀察腹部增大情況、妊娠期體重，是否有流產、死胎、畸形及活胎數等指標。對未分娩者于妊娠第22天處死，檢查子宮內胚胎數及其發育狀況。

1．4 統計學處理

所有試驗數據均采用Instat軟件處理，結果以X±s表示，采用單因素方差分析，計數資料采用 χ2檢驗。

2 結果

結果見表1至表3。

表1 CBZ對孕鼠生殖能力的影響

表2 CBZ對胎鼠生長發育的影響

3 討論

卡馬西平對孕鼠生殖能力、胎鼠生長發育、畸形方面均有明顯的影響，而葉酸能有效拮抗CBZ對孕鼠生殖能力及致胎鼠畸形的毒性作用，而對胎鼠體重的影響無明顯拮抗作用。

癲癇婦女的妊娠問題受到廣泛關注，絕大多數服用抗癲癇藥物的孕婦能生育正常的后代，但孕期服藥婦女后代的致畸率為未服藥者的2～3倍，致葉酸缺乏是致畸的重要原因之一[3]。葉酸是由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成的一種B族維生素，是細胞生長和分裂所必需的物質。妊娠期婦女葉酸攝入不足和低血清葉酸濃度會對妊娠期婦女及胎兒造成多種不良影響[4]。CBZ具有拮抗葉酸代謝的藥理作用，誘導胚胎甲酰四氫葉酸水平下降，引起胚胎細胞分裂障礙，導致胚胎細胞分裂異常，發育畸形，及時補充足量葉酸可以促進胚胎生長、減少畸形[5]。妊娠期及時補充足量葉酸能有效地減小CBZ的毒性作用。由于存在種間差異，同一致畸物在不同物種和同一物種的不同品系動物的代謝過程有一定差異，不同物種動物胚胎構造也不盡相同[6]。因此，對小鼠的試驗研究結果不能說明對人體的等同作用，需進一步深入研究和人群流行病學調查。

[1]馮惠平，吳佳濱，李碧峰，等．反相高效液相色譜法同時測定苯妥英鈉、卡馬西平的血藥濃度[J]．中國藥業，2008，17(7):54-55．

[2]Kishi T，Tujita N，Eguchi T，et al．Mechanism for reduction of serum folate by antiepileptic drugs during prolonges therapy[J]．J Neurol Sci，1997，145:109-112．

[3]林 玳．抗癲癇藥物的幾個安全性問題[J]．中國藥業，2009，18(6):62-63．

[4]曾 艷，褚燕琦，王育琴．抗癲癇藥致胎兒畸形的研究進展[J]．藥物不良反應雜志，2007，9(5):305-310．

[5]趙 軍．938例妊娠中期孕婦血清葉酸水平調查分析[J]．中國當代醫藥，2009，16(23):48．

[6]劉毓谷．衛生毒理學基礎[M]．北京:人民衛生出版社，1997:53-81．