色胺酮對小鼠的急性毒性試驗研究＊

李 捷，繆 珊，王四旺，王劍波，謝艷華

(中國人民解放軍第四軍醫大學天然藥物學教研室，陜西 西安 710032)

色胺酮(TRYP)為吲哚喹啉類生物堿，化學名稱為吲哚[2，1－b]喹唑啉 －6，12－二酮(6，12－dihydro－6，12－dioxoindolo－[2，1 －b]－quinazoline)，主要存在于馬藍(Strobilanthes cusia)、蓼藍(Polygonum tinetorium Lour)、菘藍(Isatis tinctoria L．)等產藍植物中，現也可通過微生物發酵或人工合成得到[1]。近年來的藥理研究表明，其具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗瘧和殺蟲作用，特別是可以通過多種途徑抑制腫瘤細胞增殖[1－6]。為了評價其安全性，為進一步制劑的劑量設計提供參考，筆者對其急性毒性進行了研究，現報道如下。

1 儀器與材料

KQ－300VDE型雙頻數控超聲波清洗儀(昆山市超聲儀器有限公司);IVC獨立換氣系統(上海邵豐實驗動物設備有限公司)。色胺酮(TRPY)粉末由西北大學生命科學院提供，試驗前用高效液相色譜法檢測色胺酮純度達98%以上，臨用前用0．5%羧甲基纖維素鈉(CMCNa)配制成混懸液，超聲，混勻用以灌胃。雄性昆明小鼠，體重(20±2)g，由第四軍醫大學實驗動物中心提供，動物許可證號為scxk(軍)字第2007－007。

2 方法與結果

2．1 急性毒性試驗[7]

取適應性飼養3 d后的小鼠24只，隨機分為4組，分別為空白對照組和高、中、低劑量組，禁食不禁水12 h，每組于1 d內灌胃給藥3次，每8 h給藥1次。給藥劑量高劑量組80 mg/kg，中劑量組50 mg/kg，低劑量組25 mg/kg[8]，空白組給同體積生理鹽水。給藥后仔細觀察小鼠的外觀、行為、活動、精神、食欲、皮毛、呼吸和鼻、眼、口及大小便等。連續觀察7d，體重略有減輕，但未見死亡，其他未見異常，無法測出半數致死量(LD50)。因此進行亞急性毒性試驗。

2．2 亞急性毒性試驗

取小鼠24只，隨即分為空白對照組和高、中、低3個劑量組。劑量分別為:高劑量組80 mg/kg、中劑量組50 mg/kg、低劑量組25 mg/kg，空白組給同體積生理鹽水，連續給藥30 d。每日觀察動物的精神、活動、毛色狀態、攝食量及體重變化和不同時間進食量變化，結果見表1和表2。攝食量及體重變化和不同時間進食量變化經配對 t檢驗，均無統計學差異(P＞0．05)。試驗期間動物的一般指標，如外觀、行為、對刺激的反應、分泌物排泄物等，均無顯著異常。試驗期間未見小鼠死亡。試驗最后一天給藥后2 h，分別斷頭處死，將小鼠解剖，取主要臟器如心、肝、脾、肺、腎、大腦等稱重計算臟器系數[9]，給藥組和空白對照組無顯著性差異(P＞0．05)，結果見表3。觀察各臟器顏色、形態等，結果組織未見異常，腹腔未見腫物。

表1 各組給藥后小鼠體重變化(X ± s，g，n=6)

表2 各組給藥后小鼠進食量變化(X ± s，g，n=6)

3 討論

按灌胃量0．04 mL/g給小鼠灌胃高、中、低3個劑量的色胺酮混懸液，1 d內灌胃給藥3次，連續觀察7 d，未見死亡，體重略有減輕，可能跟適應給藥有關，其他均無異常。后又按同劑量給藥1次/d，連續30 d，小鼠體重也是在5～7 d時略有減輕，后又能自行恢復，其他各方面未見異常。結果提示，色胺酮毒性較低，安全性較好。

表3 色胺酮對小鼠臟器系數的影響(X ± s，% ，n=6)

[1]繆 珊，孫紀元，謝艷華，等．色胺酮的研究進展[J]．中國藥理學通報，2008，24(2):152 －155．

[2]王振義．白血病的誘導凋亡療法[J]．中國醫學論壇報，2003，29(1):72－75．

[3]Motoki T，Takami Y，Yagi Y，et al．Inhibition of Hepatocyte Growth Factor Induction in Human Dermal Fibroblasts by Tryptanthrin[J]．Biol Pharm Bull，2005，28(2):0 － 6．

[4]Sharma VM，Prasanna P，Seshu KV，et al．Novel indolo[2，1 － b]quinazoline analogues as cytostatic agents:synthesis，biological evaluation and structure － activity relationship[J]．Bioorg Med Chem Lett，2002，12(17):2 303－2 307．

[5]繆 珊，張 海，石小鵬，等．色胺酮對乳腺癌MC F－7細胞凋亡的誘導作用[J]．現代生物醫學進展，2010，10(6):1 065－1 068．

[6]繆 珊，張 海，石小鵬，等．色胺酮對人白血病細胞株K562細胞增殖抑制、凋亡誘導的影響[J]．中國藥理學通報，2009，25(2):256－259．

[7]張 旭，劉 琛，李婷婷，等．咽炎丸小鼠極性毒性試驗研究[J]．中國藥業，2011，20(15):11．

[8]李 捷，繆 珊，王四旺，等．HPLC法測定大鼠血漿中色胺酮的濃度及藥代動力學參數[J]．中國藥理學通報，2012，28(2):270－274．

[9]陳冠敏，黃宗銹，鄭麗紅，等硫酸氨基葡萄糖亞急性毒性研究[J]．中國食品衛生雜志，2011，23(3):239－242．