
1921年6月29日,毛澤東和何叔衡乘著暮色,從長沙小西門碼頭出發,前往上海參加中共一大。這次會議正式確定黨的名稱為中國共產黨,并通過了黨綱,選舉陳獨秀為書記。毛澤東除擔任記錄外,曾發言介紹長沙共產主義小組的情況。8月中旬,毛澤東回到長沙,利用船山學社的社址和經費,創辦湖南自修大學,以探求改造社會的學問。到1923年11月,自修大學及附設補習學校已培養200多名青年。與此同時,毛澤東著手組建湖南地方黨組織。他先在工人和學生中發展黨員,建立黨的基層組織,并先后領導發動一系列大罷工,掀起湖南工人運動的高潮。毛澤東的才干逐漸被陳獨秀賞識,1923年1月,他調毛澤東到中共中央工作。6月中旬,毛澤東出席在廣州召開的中共三大。在這次大會上,陳獨秀當選為中央局委員長,毛澤東為中央局秘書。根據規定,“秘書負本黨內外文書及通信及開會之責任,并管理本黨文件。本黨一切函件須由委員長及秘書簽字”。毛澤東第一次進入中共領導核心。
1924年1月20日,在孫中山主持下召開國民黨第一次全國代表大會。毛澤東參加并多次發言,受到孫中山等人贊賞,被選為中央候補執行委員。1925年9月,毛澤東到達廣州,隨即代理國民黨中央宣傳部長。他到任后,大力糾正宣傳工作中存在的問題,首先著眼健全宣傳工作體制。在他主持下,國民黨的宣傳工作很快出現生氣勃勃的局面。兩個月后,在反擊新老右派的斗爭中,毛澤東以國民黨中宣部的名義創辦《政治周報》,指出革命的目的是,“為了使中華民族得到解放,為了實現人民的統治,為了使人民得到經濟的幸福”,主張對反革命宣傳展開反擊。
1926年1月,在廣州召開國民黨二大,毛澤東再次當選國民黨中央候補執行委員,并繼續代理宣傳部長。他調進蕭楚女、沈雁冰等共產黨員,宣傳部“人才濟濟,一時有人才內閣之稱”,“實際上宣傳部的工作都是共產黨做的”。但這次大會在共產國際代表與陳獨秀等人影響下,對勢力做大的國民黨新右派卻沒有觸動。不久,根據《整理黨務案》,毛澤東離開代理國民黨中宣部長的位置,將主要精力轉向農民運動。1926年3月19日,他奉命主持國民黨中央農民部主辦的農民運動講習所第六期。農講所創辦的目的是“養成農民運動人材,使之擔負各處地方實際的農民運動工作”。經過籌備,這期講習所于5月15日正式開課,招收來自20個省、區的327名學生。年底,毛澤東以中共中央農委書記的身份,建議在武昌合辦“湘鄂贛農民運動講習所”,并籌集經費。在毛澤東等人努力下,1927年3月7日,農講所正式上課,招收了來自全國17個省的800余名學生。在農講所的整個教學活動中,毛澤東負領導之責并身體力行,主講《農民問題》和《農村教育》等課程。他的課充實生動,幽默風趣,最受學生歡迎。通過他的講課,農運中許多根本問題得到明確的解釋,一些混亂的思想得以澄清。三個月后,農講所學生畢業后,大多由各省農民協會委任為省農民協會特派員,深入農村,領導發動革命斗爭,在全國范圍內撒下開展農民革命的火種。1927年3月,毛澤東撰寫的《湖南農民運動考察報告》公開發表。他用實地考察所得的大量不可辯駁的事實,熱情謳歌農民運動好得很,論述了農村革命的偉大意義。4月,我黨領導的漢口長江書店以《湖南農民革命》為書名出版發行,瞿秋白在序言里說:“中國的革命家都要代表三萬萬九千萬農民說話做事,到戰線去奮斗,毛澤東不過開始罷了,中國的革命者個個都應該讀一讀毛澤東這本書,和讀彭湃的《海陸豐農民運動》一樣。”這篇著作成為中國共產黨領導農民運動極其重要的馬克思主義文獻。
隨著蔣介石、汪精衛先后發動反革命事變,轟轟烈烈的大革命歸于失敗。危急關頭,毛澤東參加中共中央在漢口召開的八七會議,他明確指出:“以后要非常注意軍事,須知政權是由槍桿子中取得的”。這段話后來被概括為“槍桿子里面出政權”的著名論斷。這一論斷,不僅指出了武裝斗爭是中國革命的主要形式,而且包含著軍隊是武裝斗爭的主要組織形式的思想,對中國革命有著極其重要的意義。這一思想成為他發動秋收起義并走上工農武裝割據的認識基礎。