關注代謝差異引起的藥品不良反應

方昱 祝德秋

（上海市同濟醫院 上海 200065）

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。藥品不良反應已成為全球住院患者的主要殺手。原來，藥物代謝過程中所引起的不良反應還沒有得到足夠的重視，本文就藥物代謝過程中的差異產生不良反應的原因作一綜述。

1 藥物在肝臟代謝的過程

藥物代謝是指藥物的化學結構改變，即藥物的生物轉化，它是藥物個體差異最主要的因素。藥物在體內的代謝主要經歷兩步反應，第一步稱為I相反應，是藥物被氧化、還原或水解為極性更大的代謝物的過程，因此I相反應又稱為官能團反應，I相反應主要由細胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，其在肝細胞中含量最高，可將親脂性藥物轉化為可被腎臟消除的極性化合物。I相反應是藥物在體內代謝的關鍵一步，因為其通常是藥物在體內消除的限速步驟，可影響藥物的生物利用度，而藥物在體內的藥動學個體差異往往是由于參與代謝的CYP450酶活性存在較大個體差異所致。第二步稱為Ⅱ相反應，在此反應中，藥物及其代謝物與內源性物質結合后隨尿或膽汁排出體外，因此Ⅱ相反應又稱結合反應，是真正的解毒途徑，包括糖苷結合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸結合、谷胱甘肽結合、脂肪酸結合、縮合等反應。催化Ⅱ相反應的酶系較多，重要的酶系有：葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）、N-乙酰基轉移酶（NAT）、谷胱甘肽轉移酶（GST）、轉磺酶（ST）等。

1.1 I相代謝過程中引起的不良反應

藥物的化學結構如帶有某些官能團，往往更易產生有毒代謝產物，引起毒性不良反應。例如，氯霉素對造血系統的毒性反應是其最嚴重的不良反應。產生這種毒性是由于氯霉素在體內代謝轉化時先將取代苯環上的硝基還原為氨基，氨基然后氧化為有毒代謝產物，因而可產生骨髓抑制，長久應用可破壞造血系統，導致再生障礙性貧血[1]。氯氮平是非典型抗精神病藥物，其主要不良反應為減少有免疫功能的白細胞、粒細胞的產生[2]，這是因為氯氮平在代謝轉化時脫去氮上甲基，成為去甲氯氮平，后者可攻擊免疫系統的生物大分子，從而表現對免疫系統的毒性。

有些藥物帶有幾個可代謝的基團，由于參與代謝的CYP450酶活性存在較大個體差異導致藥物可通過不同代謝途徑生成不同代謝產物，而不同代謝產物具有截然不同的藥理活性或毒性，使患者的臨床表現復雜化。非甾體消炎鎮痛藥舒林酸代謝轉化時既可氧化，也可還原。代謝氧化途徑產生砜化合物，失去消炎鎮痛作用；還原途徑產生硫化合物，有高度消炎鎮痛作用。患者兩條途徑的酶活力有所不同，導致服用舒林酸后消炎鎮痛的效應也不一。舒林酸可造成血小板減少癥，可能是其代謝產物引起的免疫反應導致了血小板的破壞。目前已有多篇報道[3-6]建立了人體內主要的4種CYP450代謝酶（CYP2D6、2C9、3A4，2C19）活性測定方法，如了解藥物代謝所需的CYP450酶系，通過對不同患者酶活性的測定臨床個體化給藥，將大大降低I相代謝過程中引起的藥品不良反應。

1.2 Ⅱ相反應中代謝酶的個體差異引起的不良反應

葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）能夠催化各種親脂性苷元底物與葡醛酸結合，葡萄糖醛酸苷的形成，是藥物和內源性物質結合反應的最重要的形式，可以催化藥物、類固醇和甲狀腺激素的葡萄糖醛酸化，對致癌物具有代謝解毒作用，葡醛酸結合反應是體內最廣泛的結合反應。人體肝微粒體葡萄糖醛酸化代謝率個體差異很大。迄今已鑒定17種人在底物選擇性和酶活性方面有一定的差異，亞家族成員亦具有遺傳多態性[7]。歷史上發生過“灰嬰癥”這一嚴重的不良反應事件，這是因為缺乏對UGT活性會受個體發育影響的了解，給新生兒用氯霉素后而造成的[8]。對于外源性物質，UGT對許多藥物如嗎啡、乙酰水楊酸和非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）等進行解毒，但有些情況下也使物質具有毒理上的活性，從而產生毒性不良反應。如6-葡醛酸嗎啡的麻醉作用要較嗎啡強100倍，若該產物的清除能力下降將導致麻醉作用的延長，有增加不良反應的危險。還有，NSAIDs的乙酰葡醛酸化能與哺乳動物的宿主蛋白作用，導致免疫反應調節的過敏和其他不良反應。

乙酰基轉移酶催化的乙酰化反應需要乙酰CoA作輔因子。芳胺和磺酰胺類都有乙酰化反應，催化該類反應的是N-乙酰轉移酶（NAT）。由于藥酶大多受多態性基因的控制，存在著種族、年齡及性別的差異[9]，于是人群中就出現了快（強）代謝者和慢代謝者之分。研究表明[10]，抗結核藥異煙肼所致的肝損害主要發生在快乙酰化代謝的人群中，異煙肼的代謝產物單乙酰肼具有肝毒性，在快乙酰化代謝的人群中，異煙肼被迅速代謝，造成單乙酰肼在肝中大量堆積，可造成肝細胞壞死。而在慢乙酰化代謝的人群中，異煙肼代謝緩慢，在體內蓄積，容易引起周圍神經炎[11]。而磺胺在氨基氮上乙酰化形成二乙酰化產物。乙酰-磺胺比母體藥物水溶性小（這一點引起了特別的關注），早期磺胺的腎毒性即由于在腎中的這些結合物引起。

谷胱甘肽被認為是體內清除具潛在毒性的親電性化合物的保護性化合物。一般許多藥物本身或經過I相代謝后成為強極性化合物，與谷胱甘肽反應形成非毒性結合物。催化上述反應的酶為谷胱甘肽-S-轉移酶（GSTs），谷胱甘肽結合物不僅可以起解毒作用，也可以活化藥物，生成的谷胱甘肽結合物進一步代謝后能產生引起毒性的活性物質，如對苯二酚和溴苯通過苯醌-谷胱甘肽結合物引起了細胞的變化而產生中毒性腎損害。

在人體內有多種類型的結合反應和大量的結合反應酶。葡醛酸結合反應是含羥基等官能團的化合物在葡醛酸轉移酶（UGT）催化下生成水溶性的β-D-葡萄糖醛酸苷，分泌到尿液或膽汁中。N-葡醛酸結合反應及其引起的不良反應正受到廣泛重視。硫酸化反應也是一種重要的結合反應，轉磺酶（ST）是一個基因超家族，包括酚轉磺酶、雌激素轉磺酶以及羥基類固醇轉磺酶等。ST酶在人類中具有功能上顯著的基因多態性。 N-乙酰化反應能修飾許多蛋白質，調節許多生理功能，NAT的多態性與個體的腫瘤尤其相關。谷胱甘肽結合反應具有解毒作用，催化谷胱甘肽結合反應的酶為谷胱甘肽-S-轉移酶，通過測定同工酶表達的類型和底物專屬性可以研究GSTs在耐藥性上的復雜作用。此外，還有甲基化反應、氨基酸結合反應、脂肪酸結合反應和縮合反應等，在II相代謝中發揮著各種作用，但同時在代謝過程中也會引起一些肝腎損害的毒性不良反應[12]，應當引起足夠的重視。

1.3 藥物代謝性相互作用引起的不良反應

肝藥酶遺傳多態性和藥物通過肝藥酶的干擾而影響另一個藥物的代謝也是引起臨床藥物不良反應的主要原因。體內存在大量的酶能將藥物代謝成不同的產物，這些酶中許多具有重疊的底物專屬性，也能代謝內源性化合物。因此，在藥物以及內源性化合物之間極可能競爭同一個酶，或是多種酶競爭同一個底物，或是兩個藥物競爭同一種酶。另外，控制這些酶表達的基因又常常具有遺傳多態性，這些相互作用和變化是藥物毒性不良反應的基礎。

藥物代謝性相互作用主要發生在肝臟，若聯合用藥后在代謝過程中由酶抑或酶促反應及競爭性代謝作用而使藥物的治療作用減弱或不良反應增強，則屬有害的藥物代謝性相互作用。如免疫抑制劑環抱素A主要通過肝臟的P450酶系代謝，肝藥酶抑制劑酮康唑、西米替丁、地爾硫卓及紅霉素等均可減慢其代謝，使血藥濃度升高[13]，產生嚴重肝腎毒性。胃動力藥西沙比利通過細胞色素P450酶系中的CYP3A4進行代謝，若同時使用能抑制此酶的藥物，可導致西沙比利血藥濃度升高，從而使患者QT間期顯著延長而導致心律失常，甚至引起尖端扭轉型室性心律失常而致死[14]。這些藥物包括大環內酯類抗生素，如紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素；三唑類抗真菌藥，如酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑；抗精神病藥，如氟西汀、奈法唑酮、舍曲林；抗菌藥，如諾氟沙星、甲硝唑及葡萄柚汁等。應禁止本品與引起QT間期延長的藥物同時服用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、阿米替林、馬普替林、吩噻嗪、匹莫齊特、阿司咪唑和特非那定等。調脂藥辛伐他汀的代謝酶也是CYP3A4，紅霉素、維拉帕米可使辛伐他汀血藥濃度增加3倍，葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax增加9倍，AUC增加16倍，使其代謝產物辛伐他汀酸的Cmax和AUC增加7倍，使辛伐他汀的不良反應大大增加[15]。又如美多洛爾與卡托普利聯用時，由于二者競爭同一代謝酶而使主要在肝臟代謝的美多洛爾血藥濃度升高，故一藥聯用時應監測美多洛爾血藥濃度以避免不良反應發生[16]。

在藥物治療過程中除非必須，否則應盡量避免代謝性相互作用的藥物聯用，當某種藥物必須與肝藥酶抑制劑聯用或聯用的藥物競爭同一藥酶時，應監測血藥濃度，適當減少用量以避免血藥濃度過高而引發不良反應，常見的肝藥酶抑制劑除前述者尚有氯霉素、別嘌醇和環丙沙星等。

2 結語

目前，臨床應用的藥物其代謝途徑一般均較明確，參與的藥物代謝酶以及該酶的誘導劑、抑制劑均已知曉。因此，如臨床醫生掌握此方面相關知識，發現可疑的不良反應時，可根據臨床經驗作出正確的判斷并及時加以處理。當然，機體對大多數治療藥物的反應實際上是多基因產物綜合作用的結果，這些都增加了藥物臨床應用的復雜性，但更重要的因素還是藥物代謝酶、轉運蛋白、受體和藥物作用靶點的基因多態性。隨著人類基因組計劃的進展，基因芯片技術、高通量篩選等可以從疾病、藥物兩個角度對生物體的多個參量同時進行研究，可能成為指導合理用藥的最佳選擇。

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