血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在冠心病治療中的應(yīng)用

周艷麗 李新立

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 南京 210029）

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）抑制劑已上市30余年，有一系列的治療各類(lèi)心血管疾病的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。ACE抑制劑可通過(guò)多種機(jī)制減少心血管事件的發(fā)生：改善內(nèi)皮功能、增加緩激肽水平、增加內(nèi)皮一氧化氮合成酶的表達(dá)和活性、減少平滑肌增生因子的表達(dá)，改善內(nèi)皮依賴(lài)性的血管擴(kuò)張；抑制血管炎癥反應(yīng)，減少動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展；減少金屬蛋白酶的活化，增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性；減少血栓形成，改善纖維蛋白溶解作用；抗增值作用，減輕心肌梗死后的心肌重構(gòu)。ACE抑制劑已被推薦用于治療高血壓、心力衰竭、冠心病和心肌梗死以及高危人群的二級(jí)預(yù)防，并被寫(xiě)入了國(guó)內(nèi)、外相關(guān)指南。ACE抑制劑治療冠心病的臨床價(jià)值已得到大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證明。本文從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和相關(guān)指南推薦級(jí)別的角度，就ACE抑制劑在冠心病治療中的應(yīng)用作一概述。

1 治療急性ST段抬高型心肌梗死

ACE抑制劑早期干預(yù)急性心肌梗死的臨床試驗(yàn)有“CONSENSUS-Ⅱ”、“GISSI-3”、“ISIS-4” 和“CCS-1”等研究。這幾項(xiàng)試驗(yàn)入選的是心肌梗死后24～36 h內(nèi)的患者，治療期為4～6周，結(jié)果都顯示ACE抑制劑治療組的死亡率下降，但下降幅度較小。對(duì)這幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，ACE抑制劑治療組和安慰劑組的30 d死亡率分別為7.1%和7.6%，相當(dāng)于每用ACE抑制劑治療1 000例患者4～6周就可以減少4.8例患者死亡。心力衰竭或前壁梗死等高危患者的獲益更大，而低危（如不伴有心力衰竭的下壁梗死）患者未能獲益[1]。

晚期干預(yù)（在心肌梗死48 h后開(kāi)始使用ACE抑制劑治療）急性心肌梗死的臨床試驗(yàn)有“SAVE”、“AIRE”和“TRACE”等研究。對(duì)這3項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，使用ACE抑制劑治療能使心肌梗死后患者的總死亡率下降26%，相當(dāng)于每1 000例患者接受ACE抑制劑治療30個(gè)月可避免約60例患者死亡。此外，ACE抑制劑治療組的再發(fā)心肌梗死率下減20%、因心力衰竭的再住院率下減27%[2]。

2010年發(fā)表的我國(guó)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》指出：對(duì)于合并左心室射血分?jǐn)?shù)（Leftventricular enjection fraction, LVEF）≤40%或肺淤血以及伴有高血壓、糖尿病或慢性腎病的ST段抬高型心肌梗死患者，只要無(wú)使用禁忌證，就應(yīng)該盡早使用ACE抑制劑（I類(lèi)適應(yīng)證，A級(jí)證據(jù)）。發(fā)病24 h后，如無(wú)禁忌證，所有ST段抬高型心肌梗死患者均應(yīng)接受ACE抑制劑的長(zhǎng)期治療（I類(lèi)適應(yīng)證，A級(jí)證據(jù)）。發(fā)病24 h內(nèi)，對(duì)前壁心肌梗死患者，如無(wú)低血壓（收縮壓＜100 mmHg）和沒(méi)有使用此類(lèi)藥物的禁忌證，應(yīng)盡早口服ACE抑制劑治療；對(duì)非前壁心肌梗死患者、低危（LVEF正常、心血管危險(xiǎn)因素控制良好或已經(jīng)接受血運(yùn)重建治療）患者、無(wú)低血壓（收縮壓＜100 mmHg）或沒(méi)有使用此類(lèi)藥物的禁忌證的患者，使用ACE抑制劑治療也可能獲益（IIa類(lèi)適應(yīng)證，B級(jí)證據(jù)）。

2 治療非ST段抬高的心肌梗死

有關(guān)ACE抑制劑治療非ST段抬高的心肌梗死的臨床試驗(yàn)較少。對(duì)“ISIS-4”研究的亞組分析顯示，因治療時(shí)間短，ACE抑制劑治療患者未能獲益。對(duì)“SMILE”研究中的526例非ST段抬高的前壁心肌梗死患者的進(jìn)一步分析顯示，使用佐芬普利治療6周患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率下降65%、1年死亡率下降43%[3]。

2012年發(fā)表的我國(guó)《非ST段抬高的急性冠脈綜合征診斷和治療指南》指出：除非不能耐受，所有非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者都應(yīng)接受ACE抑制劑的治療（I類(lèi)適應(yīng)證，C級(jí)證據(jù)）。

3 治療穩(wěn)定型心絞痛

“HOPE”研究結(jié)果顯示，使用雷米普利治療能使無(wú)心力衰竭的高危血管疾病患者的主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的相對(duì)危險(xiǎn)性下降22%[4]。“EUROPA”研究結(jié)果顯示，使用培哚普利治療能使無(wú)心力衰竭的穩(wěn)定型心絞痛患者的主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或成功復(fù)蘇的心跳驟停）的相對(duì)危險(xiǎn)性下降20%[5]。

然而，2001年公布的“QUIET”研究、2004年公布的“PEACE”研究、2005年公布的“IMAGING”研究和2006年公布的“DREAM”研究結(jié)果讓人們對(duì)所有冠心病患者均應(yīng)服用ACE抑制劑產(chǎn)生了懷疑。“QUIET”試驗(yàn)入選了血壓正常、低密度脂蛋白膽固醇水平≤4.3 mmol/L、LVEF≥40%的冠心病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)喹那普利治療組和安慰劑組的心血管事件發(fā)生率無(wú)明顯差異[6]。“PEACE”研究觀察了ACE抑制劑群多普利4 mg/d治療對(duì)心功能正常或輕度降低（LVEF＞40%）的病情穩(wěn)定的低危冠心病患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。平均隨訪(fǎng)4.8年后的結(jié)果顯示，群多普利治療組的一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)率與安慰劑組相似，在一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)的各組分（心血管死亡、非致死性心肌梗死或血運(yùn)重建）上的療效也與安慰劑組沒(méi)有差異[7]。“IMAGINE”研究的目的在于評(píng)價(jià)無(wú)ACE抑制劑使用適應(yīng)證的冠心病患者在接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting, CABG）后極早期（≤7 d）每日服用喹那普利40 mg能否降低缺血性臨床事件的發(fā)生率，一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)由心血管死亡或復(fù)發(fā)的心臟驟停、非致死性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、診斷明確但不需住院的心絞痛、腦卒中或需要住院治療的充血性心力衰竭組成。隨訪(fǎng)43個(gè)月后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除非致死性心肌梗死外，喹那普利組的其余各一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)組分的發(fā)生率都未高于安慰劑組[8]。“DREAM”研究以空腹血糖和（或）糖耐量異常的患者為對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用雷米普利治療不能較安慰劑降低患者的心血管事件發(fā)生率[9]。不過(guò)，對(duì)“EUROPA”研究、“HOPE”研究和“PEACE”研究這3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明，ACE抑制劑能顯著降低伴有無(wú)癥狀性左心室收縮功能不全或心力衰竭的冠心病患者的復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中）事件發(fā)生率、總死亡率以及因心力衰竭住院和行CABG等風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2007年發(fā)表的我國(guó)《穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》指出：所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收縮功能不全、高血壓或心肌梗死后左心室功能不全的患者都應(yīng)使用ACE抑制劑治療（I類(lèi)適應(yīng)證，A級(jí)證據(jù)）；所有有明確冠狀動(dòng)脈疾病的患者都應(yīng)使用ACE抑制劑治療（IIa類(lèi)適應(yīng)證，B級(jí)證據(jù)）。

4 ACE抑制劑在我國(guó)的應(yīng)用現(xiàn)況

我國(guó)一項(xiàng)對(duì)14個(gè)城市的51家醫(yī)院（三級(jí)甲等醫(yī)院40家、三級(jí)乙等醫(yī)院10家、二級(jí)甲等醫(yī)院1家）共13 078例50～80歲高危冠心病患者服用ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers,ARB）治療情況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)使用ACE抑制劑或ARB治療的患者中，服藥者比例僅為45.8%，且病史超過(guò)1年的患者的服藥比例明顯下降。即使是合并糖尿病或高血壓的患者，服藥比例也僅分別為46.1%和56.3%。回歸分析顯示，性別、合并心肌梗死或高血壓病史、接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療及病程長(zhǎng)短是影響ACE抑制劑或ARB使用的主要因素。在使用的各種ACE抑制劑或ARB中，卡托普利的使用最為廣泛[11]。總之，我國(guó)ACE抑制劑的實(shí)際應(yīng)用離臨床指南推薦有較大的差距，建議廣大臨床醫(yī)生應(yīng)更合理和規(guī)范地使用ACE抑制劑。

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