藥物性腎損害的研究進展*

鄧博 丁峰

（復旦大學附屬華山醫院腎臟科 上海 200040）

腎臟血流豐富，是重要的藥物代謝場所，也是大多數藥物及其代謝物的排泄器官。由于解剖和生理上的特點，腎臟特別容易受到藥物毒性作用的損害。據統計，20%的成人急性腎功能衰竭是由藥物引起的[1]。因此，臨床上應充分重視藥物性腎損害問題。

1 腎臟對藥物毒性的易感性

腎臟特別容易受到藥物損害的原因包括：腎臟血流豐富，腎毒性藥物更容易影響腎臟；腎臟代謝活性高，對藥物腎毒性的易感性較高，同時腎內多種酶作用活躍，一些酶可將藥物（如對乙酰氨基酚、非那西丁等）降解為有毒代謝產物；存在腎髓質逆流倍增機理，使腎髓質和腎乳頭部的藥物濃度明顯更高，容易導致腎乳頭壞死；腎小管上皮細胞和腎小球毛細血管內皮細胞的表面積較大，容易產生免疫復合物大量沉積；腎小管在酸化過程中pH的改變會影響某些藥物的溶解度，易使藥物在遠端腎小管和集合管降解或沉積，造成小管腔阻塞；腎小管的主動分泌和重吸收功能可使藥物在腎組織蓄積。

2 藥物性腎損害的機制

藥物可通過下述1種或多種機制導致腎損害[2]：

1）直接腎毒性。藥物本身或其代謝產物經腎臟排出時產生的直接毒性作用是藥物導致腎損害的最主要機制。此類損害最易發生于代謝活躍且藥物易蓄積的腎小管處，損害細胞膜，改變膜的通透性和離子傳輸功能，或破壞胞漿線粒體、抑制酶活性，損害溶酶體和蛋白的合成，損害程度與藥物的劑量和療程有關。

2）血流動力學影響。藥物可以通過引起全身血容量降低或作用于腎血管而導致腎臟血流量減少、腎小球濾過率降低，造成腎臟損害。例如，青霉素、利尿劑等引起的過敏性休克、脫水或彌漫性血管內凝血等；非甾體抗炎藥物（non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs）抑制有舒張腎血管功能的前列腺素生成；血管緊張素Ⅱ轉化酶抑制劑（angiotensinⅡconverting enzyme inhibitors, ACEIs)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（angiotensionⅡreceptor blockers, ARBs）阻斷血管緊張素Ⅱ效應，使出球小動脈擴張，導致腎小球濾過率下降。

3）梗阻。藥物或其代謝產物和病理作用產物可能導致腎內梗阻性病變，造成腎損害。例如，磺胺類藥物、甲氨蝶呤（MTX）會在腎小管內析出結晶；血漿代用品（右旋糖酐、羥乙基淀粉等）以原形自腎臟排泄，在少尿狀況下使用可能淤積并阻塞腎小管。此外，使用二甲麥角新堿可能引起腹膜后纖維化，導致輸尿管阻塞，造成腎外梗阻。

4）免疫反應。作為半抗原，藥物進入機體后可能引發超敏反應；也可能形成抗原-抗體復合物沉積于腎小球基底膜及血管，引起腎小球腎炎、間質性腎炎、膜性腎病，導致腎損害。此類損害與藥物的劑量無關。

5）代謝紊亂。利尿劑等藥物引起的水電解質紊亂、抗腫瘤藥物引起的腫瘤細胞溶解綜合征致尿酸和血鈣水平增加、糖皮質激素引起的糖和蛋白質代謝紊亂等均可能導致腎損害。

3 藥物性腎損害的主要表現類型

1）急性腎衰竭（acute renal failure, ARF）。最常見的原因為急性腎小管壞死（acute tubular necrosis, ATN）。藥物可通過直接腎毒性引起ATN，病理上以近曲小管損害（壞死及凋亡）和間質水腫為主。藥物還可通過引起腎小球濾過率降低而造成腎前性ARF、阻塞腎小管，造成梗阻性ARF，臨床表現為少尿型或無尿型，實驗室檢查顯示血肌酐和尿素氮水平迅速升高、肌酐清除率下降、尿比重和尿滲透壓降低，可伴有代謝性酸中毒及電解質紊亂。

2）急性間質性腎炎（acute interstitial nephropathy,AIN）。藥物可通過免疫反應引起AIN，病理表現為腎間質廣泛淋巴-單核細胞浸潤，亦可有嗜酸和嗜堿粒細胞浸潤，臨床上可出現：①全身過敏反應，主要是藥物熱、藥疹、血嗜酸性粒細胞增多、淋巴結腫大等；②腎臟表現，出現程度不一的蛋白尿、血尿、白細胞尿、嗜酸細胞尿，若近曲小管受損還可出現尿糖、腎小管性蛋白尿、腎功能減退直至腎衰竭。

3）腎炎綜合征/腎病綜合征。主要累及腎小球，病理表現為微小病變腎病、局灶性節段性腎小球硬化、膜性腎病或急進型腎小球腎炎，臨床上表現出蛋白尿、血尿、血壓升高和水腫，長病程中可發展至慢性腎衰竭（CRF）。

4）腎小管功能損害。主要表現為電解質紊亂（如低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥等）、尿異常（如Fanconi綜合征、腎性尿崩癥）、腎小管性酸中毒等。

5）CRF。病理表現為間質纖維化、腎小管萎縮和局灶性淋巴-單核細胞浸潤，嚴重者可伴有局灶性或完全性腎小球硬化。CRF的臨床表現常缺乏特異性，往往在實驗室檢查時才被發現，其中30%左右為腎乳頭壞死。

6）其他。腎血管損害、狼瘡樣改變等。

4 常見的可致腎損害的藥物

抗生素、造影劑和NSAIDs是既往導致醫院獲得性ARF的前3類藥物，但近來來的情況已有改變。西方國家資料顯示，現抗生素所致ARF已明顯減少，而NSIDAs、ACEIs、抗腫瘤藥物和抗病毒藥物所致ARF卻在增加[3]，這種趨向值得重視。

4.1 抗感染藥物

幾乎所有類別的抗感染藥物都有可能造成腎損害，但近年來仍以氨基糖苷類和β-內酰胺類藥物最多見，抗結核類、多肽類和喹諾酮類藥物則有增多趨勢。

氨基糖苷類藥物是所有抗感染藥物中最易造成腎損害的一類藥物。國外研究發現，氨基糖苷類藥物采用長間隔、高劑量（如1 g/d）方案給藥的療效與反復多次小劑量給藥的療效相同，但腎毒性降低。頭孢菌素類藥物的腎損害機制主要是直接腎毒性作用，多見于第一和第二代頭孢菌素類藥物，但臨床上也已見第三代頭孢菌素類藥物頭孢哌酮和頭孢噻肟鈉引起的腎損害。碳青霉烯類藥物亞胺培南引起ATN亦已有報道。多黏菌素B的毒性與劑量有關，3 mg/（kg·d）用藥常導致腎小球濾過率降低，如未及時發現可引起ATN。健康人使用正常劑量的萬古霉素也可導致腎損害。磺胺類藥物主要通過在腎小管內析出結晶造成腎內梗阻、導致腎后性腎功能衰竭。喹諾酮類藥物中可致腎損害的主要有諾氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星，部分患者在服用此類藥物后會出現輕度的腎毒性反應。

結核仍為發病率較高的傳染性疾病之一。抗結核藥物中以利福平的應用最為廣泛，用藥時應注意其腎毒性，有多在大劑量間歇療法或停藥后重新服用時發生的特點，表現為流感樣癥狀（如發熱、寒戰、肌肉酸痛）、消化系統癥狀（惡心、嘔吐）以及出現血尿、蛋白尿，可發展至ARF，個別患者還可出現腎病綜合征。患者常合并免疫性溶血性貧血、血管內溶血、血小板減少性紫癜等血液系統異常，此為利福平引起腎損害的重要特征，發病機制則可能由免疫介導，系間歇用藥產生的利福平抗體作用于腎小管上皮細胞并激活補體而造成腎損害。利福平抗體的陽性率高低與其腎毒性反應的發生率呈正相關關系，但現并未發現此抗體與血液系統異常相關。利福平引起的腎損害的病理表現主要是AIN和急性腎小管壞死，診斷方法主要為臨床診斷。利福平所致腎損害的死亡率很低，引起的腎損害多可完全緩解，影響預后的主要因素是少尿階段的持續時間，此階段需要透析治療[4]。

阿昔洛韋是常用抗病毒藥物，以原形從腎臟排泄，易在腎小管中形成結晶而引起腎損害，臨床上可表現為在用藥后出現腰痛、惡心、嘔吐、少尿，國內還有患者在接受該藥靜脈內注射后出現ARF的文獻報道。更昔洛韋、口服抗艾滋病毒藥物茚地那韋也可造成梗阻性腎損害。抗逆轉錄酶藥物替諾福韋可造成急性腎小管壞死，研究顯示其主要造成線粒體損傷[5]。此外，抗乙型肝炎病毒藥物阿德福韋酯、抗巨細胞病毒藥物西多福韋都有導致ATN和Fanconi綜合征的報道。

兩性霉素B是一種腎毒性很大的抗真菌藥物，但由于其獨特的抗真菌作用，臨床應用仍較廣泛。兩性霉素B對腎小管有直接毒性作用，這種毒性作用與劑量相關；兩性霉素B還可引起腎出、入球小動脈收縮，使腎血流量和腎小球過濾率降低，從而導致急、慢性腎功能損害。兩性霉素B引起腎損害的高危因素包括男性、體重≥90 kg、用藥劑量≥35 mg/d、使用利尿劑、與其他腎毒性藥物合用和基礎腎功能異常，所導致的腎損害的主要臨床表現為腎小管功能損害：I型腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、低血鉀、低血鎂以及血肌酐和尿素氮水平升高。用藥前應進行評估，對超過2個危險因素的患者須避免使用兩性霉素B。用藥宜從小劑量開始，給予生理鹽水水化可預防腎損害，同時使用鈣離子拮抗劑或茶堿可減輕或限制兩性霉素B的腎血管收縮作用、保護腎功能。國外研究表明，兩性霉素B脂質體制劑的腎毒性小于其普通制劑，但仍有較高的腎毒性[6]。

4.2 NSAIDs

NSAIDs是最常用的藥物類別之一，但幾乎所有的NSAIDs均可引起腎損害，包括選擇性環氧化酶-2抑制劑如塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等。NSAIDs共同的腎毒性機制是干擾花生四烯酸代謝、抑制環氧化酶活性、減少有舒張血管作用的前列腺素的合成，從而使腎血管收縮、腎灌注不足。NSAIDs引起ARF往往與某些危險因素的存在如有效血容量減少（肝硬化、心力衰竭、腎病綜合征、出血、使用利尿劑等情況下）、老年、CRF、同時使用環孢素A（CsA）等有關。NSAIDs還可引起腎病綜合征、間質性腎炎、ATN，長期使用則可引起腎乳頭壞死,是其引起腎損害中最嚴重的一種類型，常見于用藥長達5～10年的患者，又稱止痛藥腎病，以非那西汀和對乙酰氨基酚用藥者最多見。由于國內含對乙酰氨基酚的復方制劑多達30余種，且其中不少為非處方藥、使用廣泛，故應予于重視。

4.3 抗腫瘤藥物

抗腫瘤藥物的毒、副作用是阻礙其長期治療的重要因素。目前常用的有腎毒性的抗腫瘤藥物有順鉑、異環磷酰胺、MTX、西妥昔單抗、帕尼珠單抗、絲裂霉素、吉西他濱和血管生成抑制劑等[7]。

順鉑是最易發生腎毒性的化療藥物之一，其腎毒性呈劑量依賴性，發生機制主要是順鉑在腎小管上皮中蓄積、損傷細胞核和線粒體DNA，同時誘發炎癥反應、加重腎損害。另外有研究發現，氧化、硝化應激作用也可能在順鉑所致腎損害中發揮作用。順鉑引起腎損害的臨床表現為腎小管性蛋白尿、尿酶增加、多尿、尿酸化功能障礙、腎性失鹽以及尿中鉀、鈣、磷、鎂排出增加和Fanconi綜合征。尿視黃醇結合蛋白增加是反映早期順鉑腎毒性的有效指標。為減少順鉑腎毒性的發生率，目前臨床上提倡使用0.9%生理鹽水進行水化，同時避免使用利尿劑[8]。

MTX在常規劑量使用時一般不會引起腎毒性，但當尿液中的MTX濃度＞1 mmol/L且呈酸性（pH在5左右）時，MTX及其代謝產物就易在腎小管和集合管出現結晶、沉積，從而引起梗阻性腎損害。絲裂霉素腎毒性的個體敏感性差異較大并與劑量相關和有累積效應，腎毒性在多療程累積劑量＞60 mg/m2（1.5～4.0 mg/kg）或與其他藥物如氟尿嘧啶合用時明顯增加。西妥昔單抗是一種表皮生長因子受體拮抗劑，其主要腎損害表現是尿鎂排出增加，10%～15%的用藥患者會出現低鎂血癥。帕尼珠單抗的腎毒性與西妥昔單抗類似[9]。帕米膦酸二鈉可導致腎小球臟層細胞凋亡，引起腎病綜合征和急性腎損傷（acute kidney injury, AKI），最常見的病理表現是局灶節段性腎小球硬化（FSGS）。干擾素也可引起腎小球損害。吉西他濱可引起溶血性尿毒綜合征。血管生成抑制劑貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼治療常導致輕度蛋白尿及高血壓，但也有引起高度蛋白尿及AKI的報道，最常見的病理表現是血栓形成性微血管病[10]。異環磷酰胺的腎毒性包括近曲小管損傷和出血性膀胱炎，臨床上可出現Fonconi綜合征、腎性尿崩癥、血尿，少數情況下可引起AKI。異環磷酰胺引起腎損害的高危因素包括既往使用過順鉑、患有慢性腎臟病、累積劑量＞90 g/m2。有研究表明，N-乙酰半胱氨酸、西咪替丁可減少異環磷酰胺的腎毒性[11]。

4.4 免疫抑制劑

常用的免疫抑制劑有CsA、他克莫司、硫唑嘌呤、環磷酰胺、咪唑立賓，不僅用于器官移植后患者，也用于腎病綜合征以及自身免疫疾病的治療。在這些免疫抑制劑中，使用最廣泛的是CsA和他克莫司，這兩個藥物都為鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors,CNIs），免疫抑制機制以及副作用的發生機制、種類和程度均相似。CNIs的共同副作用是腎毒性，可分為急性和慢性。據調查，他克莫司的腎毒性發生率達18.9%。CNIs的急性腎毒性與藥物引起的腎臟入球小動脈收縮有關，是可逆的，常無持久的病理改變，并可隨CNIs劑量降低或停用、腎臟血液動力學紊亂改善而使腎功能恢復正常。CNIs長期使用引起的慢性腎毒性是影響其長期使用的主要障礙，患者會逐漸出現腎小管功能障礙及腎小球功能損害表現，發生機制目前尚未明確。有研究發現，CNIs通過肝臟代謝，常規劑量使用時的最主要危險因素是致肝功能異常，其他危險因素包括導致血清白蛋白水平低下和紅細胞比容降低，而攜帶MDR1 C3435T TT基因突變純合子和CYP 3A5*3-6986*3/*3基因突變純合子是減少其腎毒性發生的因素。另有研究發現，攜帶CYP 3A5*1/*1和CYP 3A5*1/*3基因突變純合子是CNIs引起慢性腎毒性的顯著的危險因素。對于CNIs引起的慢性腎損害，現在尚無好的治療方法，但一般認為CNIs的腎毒性與劑量相關。有報道認為，他克莫司理想的治療濃度為＜20 μg/L，超過該濃度即易出現毒性反應。使用CNIs治療時應密切監測患者的血藥濃度、血肌酐、尿α1-微球蛋白、微量白蛋白、尿量及肝功能等指標，注意糾正低蛋白血癥及改善貧血。維拉帕米等鈣離子拮抗劑、ACEIs、ARBs、L-精氨酸以及冬蟲夏草、丹參等中藥能預防CNIs引起的腎損害。

4.5 其他藥物

造影劑引起的腎損害發生率較高，位于藥物性腎損害的第3位，臨床上應盡量選用不含碘、非離子型、低滲性的造影劑，并在造影前后適當補液。ACEIs、ARBs通過影響血流動力學造成腎損害。中草藥引起的腎臟毒性問題也逐漸引起關注，最著名的為“馬兜鈴酸腎病”，故應避免濫用中藥。其他易致腎損害的藥物還有很多，如利尿劑氨苯蝶呤、呋塞米、噻嗪類藥物，甘露醇、低分子量右旋糖酐，抗驚厥藥物卡馬西平、苯妥英鈉以及重金屬汞、鉛、金、砷等。

5 藥物性腎損害的診斷

藥物性腎損害的臨床表現與實驗室檢查都無特異性，特別是部分患者呈少尿性腎損害，給診斷帶來困難。診斷主要依據有可能產生藥物性腎損害的藥物使用史及相應的腎臟受損表現，包括尿檢查異常、腎功能減退、腎臟影像學異常和腎臟病理學異常。內生肌酐清除率、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin）以及某些代表腎臟受損的基因學或蛋白組學標志物如尿N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷酶（NAG）、腎臟損傷分子-1（kidney injury molecule-1, KIN-1）等異常可以幫助更早地判斷藥物性腎損害。腎活組織檢查結果可明確診斷并與其他腎臟疾病相區別。

6 藥物性腎損害的預防

具體措施包括：①避免和糾正各種危險因素。危險因素包括老年人、腎功能不全、心力衰竭、糖尿病、過敏以及各種可能引起腎灌注不足（如脫水、休克）的因素等。②盡量選用腎毒性小或無腎毒性的藥物，避免幾種有腎毒性的藥物合用或在短時間內相繼使用。③藥物使用過程中注意劑量、療程，應根據患者的腎功能及存在的危險因素確定合適的劑量、給藥時間和給藥途徑。④密切觀察腎損害指標和尿量。⑤水化和堿化尿液（將尿液pH提高至7.5），其中充分的水化可以預防造影劑、順鉑、MTX、苯溴馬隆、磺胺類藥物引起腎損害，堿化尿液對減輕苯溴馬隆、磺胺類藥物的腎毒性有益。⑥適當使用預防藥物，如N-乙酰半胱氨酸有利于預防造影劑腎病；硫代硫酸鈉和還原型谷胱苷肽可防治順鉑和造影劑引起的腎損害；阿米福汀可選擇性地保護正常器官免受化、放療的影響。美斯鈉能夠有效預防異環磷酰胺和環磷酰胺的泌尿系統毒性，降低出血性膀胱炎的發生率。

7 藥物性腎損害的治療

一旦發現有腎損害即應立即停藥并積極治療并發癥，同時給予支持治療，包括充分補充液體、糾正電解質和酸堿失衡、血流動力學支持等。

藥物治療方面，糖皮質激素適用于治療AIN，可迅速緩解全身過敏癥狀并加快腎功能恢復、防止間質纖維化，在有明顯腎功能減退或腎活組織檢查顯示間質浸潤較嚴重、或有肉芽腫形成等情況時均應及早使用。還原型谷胱苷肽具有解毒、抗氧化、保護腎小管上皮細胞作用，適用于治療急性腎小管壞死，成人用藥劑量為經靜脈內滴注1 200 mg/（1.73 m2·d）。堿化尿液可增加尿蛋白及尿酸鹽的溶解、有利于腎臟阻塞的緩解，適用于治療有磺胺結晶沉積及阻塞腎臟者。

嚴重的ARF和CRF應進行透析治療。

8 結語

隨著新藥不斷上市及其進入臨床應用，藥物性腎損害的種類及頻率也會隨之增加。對此，臨床醫生應高度重視，充分掌握相關知識、合理用藥，對藥物引起的腎損害早期發現、早期治療。

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