腎素-血管緊張素系統阻斷劑在慢性腎病治療中的應用*

陳穎穎 丁峰

（復旦大學附屬華山醫院腎臟科 上海 200040）

進展性腎病患者漸趨增多。如何減慢或停止此病的進展、阻止終末期腎病（end stage renal disease, ESRD）的發生一直是腎臟病學領域的研究熱點。盡管腎病的進展有多種途徑，但人們在努力尋找導致此病進展的共同通路，并嘗試對其采取防治措施。在過去的幾十年里，通過大量動物實驗及臨床觀察已得出了較為肯定的結論：降低血壓及減少尿蛋白的排出是阻止腎臟進行性損傷的最主要措施。近年來的研究發現，抑制腎素-血管緊張素系統（renin-angiontensin system, RAS）能較成功地降低血壓及減少尿蛋白的排出，從而達到保護腎臟、阻止腎病進展的目的。

RAS是機體調節血壓及維持水和電解質平衡的主要系統，對維持腎臟的正常生理功能具有極其重要的作用。血管緊張素原（AGT）主要由肝臟合成并釋放入血，在血漿腎素作用下酶解為血管緊張素（Ang）Ⅰ，后者再被血管緊張素轉化酶（ACE）降解為AngⅡ。AngⅡ是RAS的主要效應分子，通過作用于靶細胞膜上的血管緊張素II受體AT1和AT2受體產生多種生物學效應（圖1）。近年來的大量研究一致認為，腎臟局部RAS在腎病進展中發揮著重要作用。腎臟具有完整的RAS各組分。腎素能由球旁細胞和近端腎小管上皮細胞合成；AGT和ACE可由近端腎小管上皮細胞產生。AT1受體存在于腎臟小動脈（包括腎小球入、出球小動脈）、腎小球系膜細胞和近端腎小管上皮細胞上；AT2受體存在于近端腎小管上皮細胞上。RAS活性異常可導致多種器官、特別是腎臟發生病理變化。在慢性腎病（CKD）中，RAS活性呈上調狀態。作為RAS的主要效應分子之一，AngⅡ能通過多種途徑引起腎小球損害，在CKD的發病和進展中起著重要作用。AngⅡ能通過血流動力學作用使血壓上升、腎小球毛細血管壓上升和濾過膜通透性增加致蛋白尿等而促進腎小球硬化及腎間質纖維化發展，還能通過非血流動力學作用如上調轉化生長因子-β（TGF-β）水平、促進細胞外基質沉積和誘導具有腎毒性的氧自由基產生而促進細胞增生、組織重塑和干擾素的產生，由此加重蛋白尿等并加快病變的發展。目前，阻斷或降低RAS的活性已成為延緩多種腎病進展的極為重要的手段。

圖1 RAS的主要生理作用

根據阻斷RAS的環節的不同，RAS阻斷劑可主要分為ACE抑制劑、AngⅡ受體阻滯劑（ARB）、直接腎素抑制劑（DRI）和醛固酮受體拮抗劑。本文簡述這些RAS阻斷劑對腎臟的保護作用及在CKD治療中的應用。

1 ACE抑制劑和ARB的應用

1.1 作用機制

ACE抑制劑的作用機制：ACE不僅能催化AngⅠ轉化成AngⅡ，還能催化緩激肽等肽類血管擴張物質的降解。ACE抑制劑通過競爭性地抑制ACE使循環和組織中的AngⅡ生成減少，同時提高緩激肽、一氧化氮和前列腺素等血管擴張物質的相對濃度。ACE抑制劑也能阻斷Ang 1~7的降解，由此進一步拮抗AngⅡ的血管收縮和纖維增生作用。

ARB的作用機制：ARB能在AT1受體水平上阻斷RAS，抑制不同代謝途徑、包括非ACE途徑生成的AngⅡ的作用，同時反饋性地引起AngⅡ和AT2受體水平上調，促使AngⅡ更多地與AT2受體結合，最終產生舒張血管、降低血壓的作用。

1.2 在CKD治療中的應用

ACE抑制劑和ARB對腎臟的保護作用主要表現在以下幾個方面：①血流動力學作用，包括有效降低血壓、擴張出球小動脈的作用大于擴張入球小動脈的作用和降低腎小球球內壓；②AngⅡ會改變腎小球濾過膜孔徑屏障、增加其通透性，而ACE抑制劑和ARB能阻斷AngⅡ的效應、減少尿蛋白的濾過；③ACE抑制劑和ARB能抑制細胞增殖及肥大、減少腎小球細胞外基質蓄積和延緩腎纖維化進展。

1.2.1 控制高血壓

ACE抑制劑和ARB能經降低Ang生成、增加緩激肽和前列腺素等血管擴張物質的相對濃度而降低外周血管阻力，同時可通過減少醛固酮合成與分泌、促進腎小管Na+和K+交換、增加腎小管上皮細胞對利尿劑的敏感性等機制而促進腎臟排鈉、減少水鈉潴留，最終有效降低循環系統的高血壓。在腎臟局部，抑制AngⅡ可以擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內壓，改善腎小球高內壓、高灌注和高濾過，減緩腎臟病變。CKD患者的高血壓發生率很高且大多嚴重并難以治療，而持續性的高血壓會促進腎損害進展，導致嚴重的心、腦血管并發癥。因此，腎病合并高血壓（包括原發性和腎實質性高血壓）患者應積極接受治療并力爭血壓達標。美國《國家聯合委員會關于高血壓預防、檢測、評估與治療的第7次報告（JNC-7）》中推薦的糖尿病和CKD患者的降壓靶目標為＜130/80 mmHg。MDRD研究結果表明，尿蛋白值≥1 g/d時，血壓應降至125/75 mmHg（平均動脈壓92 mmHg）；尿蛋白值＜1 g/d時，血壓應降至130/80 mmHg（平均動脈壓97 mmHg）[1]。另外，ACE抑制劑和ARB在降壓的同時還具有不伴有反射性心率加快、長期使用不易引起脂質代謝紊亂等優點。

1.2.2 減少蛋白尿

蛋白尿不但是腎小球損傷的后果，也是CKD進展和心血管疾病的獨立危險因素。RAS阻斷劑能通過降低腎小球跨膜壓、調整腎小球基底膜主要成分硫酸類肝素的合成和降低對大分子的通透性而減少蛋白尿。此外，緩激肽也有助于減少蛋白尿。對蛋白尿治療的目標是使尿蛋白排泄量減少至基礎值的50%以下或24 h尿蛋白定量＜0.3 g。ACE抑制劑或ARB用于減少蛋白尿的治療劑量一般遠大于它們的降壓劑量。不過，此劑量到底要用到多大，目前尚無共識。

另外，關于ACE抑制劑和ARB聯合治療是否優于單用ACE抑制劑或ARB目前還存在爭議。一些短期試驗結果支持ACE抑制劑和ARB聯合治療[2]。一項對伴有糖尿病的腎病患者進行的8～16周試驗顯示，與以ACE抑制劑為基礎的治療方案相比，以聯合治療為基礎的治療方案更易被患者接受，且在減少血漿醛固酮水平、蛋白尿、尿TGF-β水平和腎小球濾過率（GFR）方面有更大的功效。對不伴有糖尿病的腎病患者進行的試驗也獲得了相似的結果。但是，在觀察長期腎臟保護功效的試驗中，已有的循證研究結果不建議使用ACE抑制劑和ARB聯合治療。2009年《柳葉刀》雜志刊登了對2003年發表的COOPERATE試驗報告的撤稿聲明[3]，明確指出該報告中存在嚴重的學術不端行為，即其偽造了支持聯合使用ACE抑制劑和ARB治療腎病的試驗數據。而在2008年公布的ONTARGET研究結果則顯示，雖然ACE抑制劑和ARB聯合治療能在更大程度上減少蛋白尿，但同時卻會明顯增加腎臟相關不良終點事件，包括需要透析、血清肌酐值成倍上升和腎小球濾過率下降等的危險[4]。

1.2.3 減少腎小球硬化、延緩CKD進展

腎間質纖維化是各種腎病進展到終末期腎功能衰竭的共同途徑，其對腎小球腎炎的進展及腎功能惡化的影響較腎小球病變本身更重要。AngⅡ會引起血管收縮、血壓升高，而高血壓引起的血管內膜損傷則可導致腎小管間質缺血及腎臟纖維化。近年研究證實，在腎病進展過程中RAS活性的亢進不僅影響腎小球內的血流動力學狀態、誘發腎小球內微血栓病變形成，還會通過腎組織內多種細胞因子、生長因子及酶系統的介導而促進細胞外基質（ECM）的異常沉積。血栓性微血管病變和ECM的異常沉積是CKD的重要病理生理改變，會最終導致腎小球硬化和腎間質纖維化。AngⅡ能促進多種細胞因子如TGF-β等的合成及釋放，由此促進ECM的積聚，刺激系膜細胞和平滑肌細胞的肥大及增生，引起毛細血管擠壓、閉塞和濾過面積的減少，最終導致腎小球硬化及功能減退。

ACE抑制劑和ARB不但可以通過其降血壓和減少蛋白尿作用延緩腎病進展，還能直接作用于腎小球系膜基質，在基因轉錄水平上抑制腎小球基質的合成，顯著減少腎間質肌成纖維細胞數和腎間質纖維化程度；直接通過作用于巨噬細胞或單核細胞產生抗炎作用，減輕腎組織微炎癥反應，起到血管和腎臟保護作用以及抑制活性氧產生、減輕氧化應激[5]、減少腎小球內纖連蛋白和膠原蛋白沉積而延緩腎小球硬化的進展。ACE抑制劑和ARB也能通過抑制AngⅡ生成、減少腎組織中炎性因子的浸潤和下調腎小球ECM的表達[6]而減輕腎組織結構及功能的損害、調解或改善已病變腎組織纖溶系統的功能，進而使血栓溶解以及異常沉積的纖維蛋白和ECM降解，阻止腎小球硬化和腎間質纖維化的進展。除TGF-β外，ACE抑制劑和ARB還可抑制腎組織中其他細胞因子如結締組織生長因子、血管內皮生長因子等的表達，從而阻止腎纖維化進展。所以，CKD患者伴或不伴有高血壓都應使用ACE抑制劑或ARB，這兩類藥物對各種腎病引起的腎損害均有一定的保護作用。

1.3 不良反應

1.3.1 血鉀水平升高和GFR下降

CKD患者使用ACE抑制劑或ARB可引起血鉀水平升高。ACE抑制劑引起高鉀血癥的原因包括飲食攝入過多、醛固酮產生減少、合用非甾體類抗炎藥物和鉀清除率下降（GFR＜20 ml/min時），但藥物本身對血鉀水平的影響并不明顯。在AIPRI研究中，患者血鉀水平平均升高0.5 mmol/L，而ACE抑制劑組的高鉀血癥發生率僅為1.7%。ARB引起高鉀血癥的可能性較ACE抑制劑小。

另外，ACE抑制劑或ARB也可能引起GFR下降和血清肌酐水平升高，由此限制它們在CKD患者中的應用。一般認為，在血肌酐（Scr）值≤30 mg/L時使用ACE抑制劑或ARB較安全。但在諸多臨床試驗中，ACE抑制劑或ARB也被用于Scr值＞30 mg/L的CKD患者，且結果顯示高鉀血癥及Scr水平急速升高的發生率都較低。因此，中、重度腎功能不全患者可在密切監測血鉀水平及腎功能的情況下使用ACE抑制劑或ARB。不過，對血管張力和腎功能主要依賴于RAS活性的患者如嚴重充血性心力衰竭、嚴重脫水或腎動脈狹窄者應慎用；對雙側腎動脈狹窄者應禁用；對單側腎動脈狹窄者可使用，但需從最小劑量用起，同時密切監測血壓及Scr水平變化。

1.3.2 其他不良反應

ACE抑制劑的常見不良反應為咳嗽和血管神經性水腫，可能與其能夠引起緩激肽和P物質水平增加有關。ARB因不影響ACE活性、循環中的緩激肽和P物質水平不增加，故無這些不良反應，常見不良反應為頭暈和嗜睡等。

ACE抑制劑和ARB具有妊娠毒性。在妊娠早、中、晚期服用ACE抑制劑可能引起畸形、羊水過少、肺發育不良、胎兒生長延緩、腎臟發育障礙、新生兒無尿和新生兒死亡等。因此，妊娠高血壓患者絕對禁用ACE抑制劑和ARB。此外，因ACE抑制劑和ARB也可從乳汁分泌，故哺乳期婦女忌用。

2 DRI的應用

腎素是一種糖蛋白，絕大部分來自于腎臟，具有酶解AGT的作用，故被很多學者認為是調控RAS的關鍵物質。ACE抑制劑和ARB是分別通過抑制ACE活性和阻斷AT受體而產生RAS抑制作用的。但是，腎素的釋放受到AngⅡ的反饋性抑制，而使用ACE抑制劑后因可減少血漿AngⅡ，故會引起腎素釋放增加和血漿腎素活性（plasma rennin activity, PRA）升高，PRA的升高則可能造成心血管系統損害[7]。此外，長期使用ACE抑制劑還可導致發生“AngⅡ逃逸”現象。這是因為長期使用ACE抑制劑會造成AngⅠ蓄積，從而激活旁路途徑將大量AngⅠ轉化成AngⅡ，使AngⅡ濃度逐漸回升到治療前水平，即ACE抑制劑在長期使用過程中可能發生治療效果逐漸減弱的情況。

DRI是一種新型RAS阻斷劑，主要通過抑制腎素的催化活性中心從源頭上阻斷RAS的激活。使用DRI不會增加AngⅠ的濃度，故無“AngⅡ逃逸”現象。使用DRI也不會升高緩激肽水平，而緩激肽水平升高已被認為是ACE抑制劑產生不良反應的重要原因。正因為DRI能有效抑制RAS、同時不良反應又較少，所以其研究和應用得到了相當的重視。多項臨床試驗證實，每日1次給藥阿利吉侖（一種可口服的DRI）治療高血壓患者有效，且其降壓效果與使用劑量相關。與使用單藥相比，阿利吉侖聯合常規降壓藥治療能獲得更大幅度的降壓效果，同時不會提高不良反應的發生率。該結論已被Pool等[8]、Zheng等[9]和Villamil等[10]進行的研究所證實。

另外，Feldman等[11]利用轉基因大鼠（mRen-2）-27研究了阿利吉侖對糖尿病大鼠的作用，結果顯示阿利吉侖不僅能夠防止大鼠產生蛋白尿，而且可以抑制腎臟的TGF-β和Ⅰ型膠原的表達，減少腎小球、腎小管以及皮質血管的腎素受體表達，從而產生腎臟保護作用。Persson等[12]進行的一項隨機、雙盲試驗也顯示，與單用ARB或DRI相比，使用ARB和DRI聯合治療患者的尿蛋白分泌率明顯更低，且聯合用藥中的DRI也能中和單用ARB時所升高的PRA。

不過，盡管DRI的治療效果已得到多項基礎和臨床研究的肯定，但其在實際應用過程中仍存在一定的問題：①DRI會引起腎素分泌增加，且這種增加在與ARB等藥物聯用時更明顯。DRI只能阻斷腎素約75%的催化活性[13]，而腎素水平大幅升高會造成絕對PRA的升高，由此影響DRI的治療效果。此外，較高水平的腎素和腎素原還可能激活纖維化的信號通路，引起心、腎的纖維化。②DRI的遠期效果及不良反應還有待更長期研究和觀察的揭示。

3 醛固酮受體拮抗劑的應用

CKD患者普遍存在高醛固酮血癥。在特發性高血壓大鼠模型中，當大鼠出現明顯的蛋白尿和低蛋白血癥時，其腎組織的醛固酮及其受體mRNA和蛋白的表達水平會明顯升高[14]。大量證據表明，阻斷RAS的ACE抑制劑和ARB具有腎功能保護作用，但即使使用足量的ACE抑制劑或ARB也不能長期維持低循環醛固酮水平，一度下降的醛固酮水平會逐漸回升至正常甚至正常水平以上，即出現所謂的“醛固酮逃逸”現象，由此限制RAS阻斷劑降低尿蛋白及腎保護作用。近年來，小劑量螺內酯被用于心力衰竭及蛋白尿的治療。國內、外多項研究證實，小劑量螺內酯聯合ACE抑制劑可有效減少CKD患者的尿蛋白排泄量[15]；而糖尿病合并CKD患者在使用ACE抑制劑的基礎上加用小劑量螺內酯可進一步減少尿蛋白的排出，且此作用并不依賴于血壓和血糖的改善。使用ACE抑制劑阻斷RAS后，螺內酯降低患者蛋白尿的益處與“醛固酮逃逸”現象有關。但是，Navaneethan等[16]的薈萃分析顯示，對正接受ACE抑制劑或ARB治療的CKD患者，加用醛固酮受體拮抗劑可以降低蛋白尿水平、但同時會提高高鉀血癥危險，提示治療期間應密切監測血鉀水平的變化。由于目前相關研究的規模較小、觀察時間較短，加用醛固酮受體拮抗劑后對CKD患者的腎功能、病死率以及安全性的影響尚不肯定。

4 結語

總之，RAS是CKD發展過程中的重要因素，而RAS又以AngⅡ的效應最為關鍵。目前，臨床上在治療CKD時，主要圍繞減少AngⅡ的生成及抑制其效應而首選ACE抑制劑或ARB保護腎功能。DRI和醛固酮受體拮抗劑的作用以及多類藥物聯合治療的效果雖越來越受到關注，但因臨床數據尚不充分，有待更多、更大規模的臨床試驗的觀察和證實。

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