長效支氣管擴張劑鹽酸奧達特羅

沈繼敏 郝濟敏 時國朝

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸科 上海 200025）

長效 β2-腎上腺能受體激動劑（long-acting β2-adrenoceptor agonists,LABA）已廣泛用于慢性氣道疾病如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的治療，目前最主要的此類藥物為福莫特羅和沙美特羅，它們可單獨或與吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid,ICS）聯合用藥，是慢性氣道疾病的最重要的對癥治療藥物。福莫特羅和沙美特羅的半衰期均在12 h左右，故需每日吸入2次。近年來，人們還在開發茚達特羅（indacaterol）和鹽酸奧達特羅（olodaterol hydrochloride）等超長效β2-腎上腺能受體激動劑。由于它們的半衰期更長、可每日1次用藥，故有望提高患者的治療依從性。

1 藥理作用

鹽酸奧達特羅的化學名為6-羥基-8-[(1R)-1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮單鹽酸鹽，由Boehringer Ingelheim公司開發，是一種新型選擇性速效LABA，對β2-腎上腺能受體（簡稱β2-受體）的選擇性高，起效迅速，半衰期長、超過12 h，可維持24 h的支氣管擴張作用，故可每日1次用藥[1]。

體外實驗顯示，鹽酸奧達特羅具有接近全效的β2-受體激動作用（半最大效應濃度為0.1 nM，與異丙腎上腺素的親和力內部活性達88%）。鹽酸奧達特羅有對不同的β-腎上腺能受體的效應也不同的特點，對β2-受體有完全的激動劑效應，而對β1-腎上腺能受體則為部分性的激動劑。福莫特羅和沙美特羅對所有的β-腎上腺能受體都分別表現出完全激動劑（福莫特羅）和部分激動劑（沙美特羅）的效應。鹽酸奧達特羅的這種特性可以解釋其有強效的支氣管擴張作用、但心血管副作用卻很少的現象[2]。鹽酸奧達特羅具有高度的受體選擇性，結合力測定結果顯示其對β2-受體的親和力分別是對β1-和β3-腎上腺能受體親和力的219和1 622倍[3]。一項體外人類支氣管刺激實驗表明，鹽酸奧達特羅可阻斷不同支氣管刺激物（如組胺、乙酰甲膽堿）的收縮作用，且該效應呈劑量相關性并與全效β2-受體激動劑福莫特羅相似。體外實驗顯示，長期使用福莫特羅可導致β2-受體減敏，而長期使用鹽酸奧達特羅沒有發現有相似現象[2]。

鹽酸奧達特羅和福莫特羅的體內效應已在豚鼠和狗中進行了比較。對這兩種動物模型均給予24 h的乙酰甲膽堿刺激，鹽酸奧達特羅均顯示有24 h的長效支氣管擴張作用，而同等劑量的福莫特羅的作用時間小于24 h。在作用起效時間上，鹽酸奧達特羅和福莫特羅均表現出同樣的速效作用。每日使用1次的鹽酸奧達特羅比短效支氣管擴張劑和每日使用2次的LABA有更多的優勢：①方便患者使用，提高患者的依從性；②持續改善（24 h）患者的氣流受限癥狀[2]。

有研究證明，鹽酸奧達特羅可以通過控制轉移生長因子介導的中性粒細胞性炎癥反應而產生在COPD中的抗炎作用[4]。人肺表達β2-受體可抑制纖維化進程，故LABA可用于支氣管哮喘和COPD的長期治療以抑制纖維化，但鹽酸奧達特羅有無此作用尚未有明確的報道[5]。

鹽酸奧達特羅吸入劑的制劑規格（以奧達特羅計）為2.5 μg/噴，推薦使用劑量為每日1次2噴。

2 臨床研究

2.1 II期試驗

“27號研究”和“5號研究”分別評價了鹽酸奧達特羅在COPD和哮喘患者中的治療效果。研究結果表明，鹽酸奧達特羅可使COPD患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）在給藥后24 h內平均提高12%以上，且此效果與劑量增加呈正比。鹽酸奧達特羅每日5、10或20 μg的治療效果優于福莫特羅每日2次、每次12 μg。在哮喘患者中，鹽酸奧達特羅也有一定的治療效果[1]。

2.2 III期試驗

48周的美國“11號研究”、“12號研究”和歐洲“13號研究”、“14號研究”均評價了鹽酸奧達特羅的長期療效。COPD患者的入組標準包括年齡＞40歲、吸煙指數＞10年支和“COPD全球倡議（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）”分期≥II期，排除哮喘患者。對患者的基礎治療可包括支氣管擴張劑（如短效和長效抗膽堿能藥）和抗炎藥物（如口服糖皮質激素、ICS和茶堿類藥物）。患者被隨機、雙盲分組，分別給予鹽酸奧達特羅每日5或10 μg、或安慰劑治療（兩項歐洲研究中還有福莫特羅每日2次、每次12 μg治療組）。試驗結果顯示，鹽酸奧達特羅組患者的基線平均FEV1為1.165～1.252 L，使用鹽酸奧達特羅治療后的平均FEV1為1.338～1.408 L，提高了13.6%～16.6%。試驗還同時評價了鹽酸奧達特羅每日5和10 μg兩種劑量治療的效果，結果表明這兩種劑量在給藥初期及末期改善COPD患者FEV1的效果相當[1]。

另外4項6周試驗（“24號研究”、“25號研究”、“39號研究”和“40號研究”）評價了鹽酸奧達特羅的24 h支氣管擴張效果。肺功能檢測顯示，使用鹽酸奧達特羅每日1次吸入治療可使患者的FEV1在24 h內維持在1.1 L以上，顯著高于對照組患者。“24號研究”、“25號研究”及“39號研究”、“40號研究”還分別比較了鹽酸奧達特羅每日5 μg與福莫特羅每日2次、每次12 μg及鹽酸奧達特羅每日5 μg與噻托溴銨每日18 μg治療COPD患者的療效，結果顯示各組的療效并無顯著的差異[1]。

鹽酸奧達特羅不僅可明顯改善患者的肺功能指標，而且可明顯改善患者的主觀癥狀。“13號研究”和“14號研究”使用《基線/轉換呼吸困難指數（Baseline/Transition Dyspnea Index）》和《圣喬治呼吸問卷（St.George’s Respiratory Questionnaire）》對患者進行了評價。在治療24周后，使用鹽酸奧達特羅每日5 和10 μg治療患者的生活質量評分均得到改善，與安慰劑組相比有顯著差異，但在鹽酸奧達特羅兩種劑量之間無明顯差異，且與福莫特羅每日2次、每次12 μg治療的效果相當。研究還表明，鹽酸奧達特羅治療可減少患者的日間和夜間急救用藥的使用次數[1]。

以上試驗數據表明，鹽酸奧達特羅每日5 μg治療可明顯改善COPD患者的肺功能及癥狀，且效果與經典LABA相當。鹽酸奧達特羅的主要禁忌證是不能作為急救藥物治療COPD急性加重和不能單獨用于哮喘治療[1]。

3 不良反應

在一項有4 312例患者（其中COPD患者3 353例）參與的研究中，48周間共觀察到53例患者死亡，各組的死亡率基本相同：對照組為1.5%、鹽酸奧達特羅5 μg組為1.5%、鹽酸奧達特羅10 μg組為1.9%、福莫特羅組為2.2%。最常見的死亡原因為COPD急性加重、呼吸衰竭和肺炎。各組的嚴重不良反應發生率也基本相同：對照組為16.4%、鹽酸奧達特羅5 μg組為15.8%、鹽酸奧達特羅10 μg組為16.6%、福莫特羅組為15.0%。最常見的嚴重不良反應包括COPD急性加重（5.8%）、肺炎（1.8%）、骨折（0.5%）和心房纖維性顫動（0.5%）；常見的導致停藥的不良反應包括COPD急性加重（2.2%）、呼吸困難（0.4%）、肺炎（0.3%）和心房纖維性顫動（0.3%）。各組患者的常見不良反應沒有顯著差別，最常見不良反應為COPD急性加重（28.3%）和鼻咽炎（9.8%）[6]。

在實驗室檢查指標中，常見的指標異常主要是血清肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase,CPK）水平升高和低鉀血癥。與安慰劑相比，使用鹽酸奧達特羅5和10 μg治療可使CPK水平顯著升高、甚至超過正常范圍，福莫特羅組中也觀察到有此現象。然而，CPK水平升高的患者并未表現出不良反應增加。在健康志愿者中，鹽酸奧達特羅10～20 μg治療可降低血鉀水平，但呈一過性[6]。

自分別通過吸入給藥和十二指腸內給藥的試驗得到的數據顯示，在給定的支氣管擴張活性條件下，與福莫特羅相比，鹽酸奧達特羅對心血管（通過心率評價）和代謝（通過血漿鉀、葡萄糖和乳汁評價）的安全性更高[2]。

4 藥物聯用

動物實驗顯示，在噻托溴銨治療乙酰甲膽堿介導的支氣管收縮時加用鹽酸奧達特羅可以顯著提高噻托溴銨的支氣管擴張作用的持續時間[7]。也有研究證明，COPD患者使用Respimat Soft Mist吸入器每日1次吸入鹽酸奧達特羅-噻托溴銨（10/5 μg）治療4周能獲得較單獨使用噻托溴銨每日1次5 μg更好的24 h支氣管擴張效果[8]。一項II期臨床試驗比較了鹽酸奧達特羅和噻托溴銨聯用和單獨治療COPD患者的效果。與相應劑量的鹽酸奧達特羅單獨治療相比，鹽酸奧達特羅（5和10 μg）和噻托溴銨（1.25、2.5和5 μg）的所有劑量聯用治療均顯示有顯著效果。在這項隨機、雙盲、部分交叉的4周試驗中，鹽酸奧達特羅和噻托溴銨聯用明顯改善了COPD患者的肺功能，使FEV1在給藥后前6 h內平均提高340 ml、FEV1谷值提高160 ml；與單獨噻托溴銨治療相比，FEV1在給藥后前6 h內平均提高140 ml、FEV1谷值提高84 ml[4]。目前，這兩種藥物聯用的III期臨床試驗正在進行中。

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