超長效β2-受體激動劑茚達特羅

張旻 周新

（上海交通大學附屬第一人民醫院 上海 200080）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）以氣流不完全受限并呈進行性加重為特征，已成為導致患者死亡的第五大病因，而積極控制癥狀、改善肺功能是該病治療的重要目標[1]。目前，用來緩解COPD患者癥狀的主要為需每日2次用藥的福莫特羅和沙美特羅等長效β2-受體激動劑。茚達特羅的持續作用時間超過24 h，不僅方便給藥且可提高患者的依從性[2]，從而快速、持久和穩定地控制COPD患者的呼吸困難癥狀，改善其肺功能。

1 藥理學特性

1.1 化學結構

茚達特羅的化學名稱為5-{(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚滿-2-基)氨基]-1-羥基乙基}-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，主要自卡莫特羅（carmoterol）發展而來[3]。

1.2 藥代動力學特性

茚達特羅經氣道給藥后在15 min～1 h內血藥濃度達最高值[4]，藥物半衰期長達30 h以上，具有起效迅速、給藥后5 min即顯現支氣管擴張作用以及作用持續時間長、可每日1次用藥的特點。

1.3 對β2-受體的激動效應

茚達特羅是β2-受體的部分激動劑、但接近于完全激動劑，其對β2-受體的親和力與福莫特羅相當，而內在活性高于沙美特羅[5]。茚達特羅主要通過激活細胞內的腺苷酸環化酶催化三磷酸腺苷轉化為環磷酸腺苷、減少游離鈣離子釋放而致氣道平滑肌松弛[6]。茚達特羅也能抑制肥大細胞釋放組胺、白三烯和前列腺素等炎癥介質，并可通過抑制中性粒細胞浸潤、降低血管通透性而產生一定的抗炎作用[7-8]。有關研究表明，低劑量茚達特羅的受體減敏效應低于福莫特羅和沙美特羅[7]。

2 臨床療效評價

2.1 與安慰劑對照的療效評價

“INLIGHT-1”研究是比較茚達特羅（150 μg/d）和安慰劑治療416例中、重度COPD患者的12周隨機、雙盲研究，結果顯示在第12周時茚達特羅組患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）谷值與安慰劑組相比獲得了有意義的臨床改善（130±24 ml, P＜0.001），且日間和夜間急救藥物的使用次數也較安慰劑組減少（P＜0.001）[5]。

“INDORSE”研究是比較不同劑量的茚達特羅（150和300 μg/d）治療415例中、重度COPD患者的52周隨機、雙盲研究，主要評價茚達特羅的長期療效及安全性。結果顯示在整個研究期間，茚達特羅組患者的FEV1谷值均較安慰劑組提高，且在第52周時差異達170 ml。茚達特羅組患者的《圣喬治呼吸問卷（St.George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ）》評分總分均較安慰劑組下降（均P＜0.05）；茚達特羅兩劑量治療組的COPD急性加重發生率分別為0.39和0.38次/年，均較安慰劑組（0.54次/年）下降（均P＜0.05）；急救藥物使用次數減少分別為1.2和1.4次/d，亦均優于安慰劑組（0.1次/d）（均P＜0.001）[9]。

2.2 與其他長效β2-受體激動劑比較的療效評價

“INSIST”研究是比較茚達特羅 150 μg/d（n=560）和沙美特羅每日2次、每次50 μg（n=563）治療中、重度COPD患者的12周多中心、隨機、對照研究，結果顯示茚達特羅組患者的FEV1谷值在第12周時較對照組平均提高60 ml（P＜0.001），具有臨床意義；茚達特羅組患者的《轉換呼吸困難指數（Transition Dyspnea Index, TDI）》分值較沙美特羅組有統計學意義地升高，具有臨床意義的改善的患者數亦多于沙美特羅組（比值比為1.41, P＜0.05）；茚達特羅組患者每日使用急救藥物的次數較沙美特羅組更少（平均差值-0.18次/d, P＜0.05），且不使用急救藥物的天數的百分數更高（平均差值-4.4個百分點, P＜0.05）[10]。

“INLIGHT-2”研究的設計與“INSIST”研究相似，但為期6個月且增加了安慰劑組，是對998例中、重度COPD患者進行的一項隨機、雙盲臨床研究。結果顯示，茚達特羅組患者的FEV1谷值在第12周和第26周時較沙美特羅組分別提高60和70 ml（均P＜0.001）；茚達特羅組患者在第12周時的《SGRQ》評分較沙美特羅組高2.1分（P＜0.05），平均《TDI》分值亦較沙美特羅組升高0.55（P＜0.05）；60%的茚達特羅治療患者獲得有臨床意義的呼吸困難改善（《TDI》分值改善≥1），顯著優于沙美特羅組（51%）；茚達特羅組患者不需使用急救藥物的天數、清晨和夜間最大呼氣流量（peak expiratory flow, PEF）以及從事日常活動的能力也較沙美特羅組有統計學意義地改善（均P＜0.05）[11]。

“INVOLVE”研究是為期1年的比較茚達特羅、福莫特羅和安慰劑療效和安全性的研究，中、重度COPD患者被隨機分為茚達特羅300 μg/d（n=437）或600 μg/d (n=428)、福莫特羅每日 2次、每次12 μg（n=435）和安慰劑4組（n=432）。結果顯示，第12周時茚達特羅治療患者的FEV1谷值較福莫特羅組提高100 ml（P＜0.001），且此差異維持至第52周；茚達特羅治療患者在第12周時的《TDI》分值較福莫特羅組有統計學意義地升高；茚達特羅兩劑量治療組患者的平均每日使用急救藥物的次數和不需使用急救藥物的天數都優于福莫特羅組（均P＜0.05）[12]。

2.3 與噻托溴銨比較的療效評價

“INTIME”研究是比較茚達特羅150或300 μg/d、噻托溴銨18 μg/d和安慰劑治療中、重度COPD患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究，結果顯示在第14天時茚達特羅150和300 μg/d治療兩組患者的FEV1谷值較噻托溴銨組分別提高40和30 ml，符合非劣效標準，且在第1天時的起效均更快速：給藥后5 min時，茚達特羅150 μg/d治療患者的FEV1提高120 ml、茚達特羅300 μg/d治療患者提高130 ml，而噻托溴銨組患者增高50 ml（均 P ＜ 0.001）[13]。

“INHANCE”研究是比較茚達特羅 150 μg/d（n=416）和 300 μg/d（n=416）、噻托溴銨 18 μg/d（n=415）和安慰劑（n=418）治療中、重度COPD患者的26周研究，茚達特羅和安慰劑3組為雙盲、但噻托溴銨組為開放設計。結果顯示，在第12周時兩種劑量的茚達特羅治療都不劣效于噻托溴銨（均P＜0.001）；在第4、第8和第12周時茚達特羅300 μg/d 組患者的《TDI》分值都優于噻托溴銨組（均P＜0.05），且《TDI》分值達到有臨床統計學意義的改善的患者百分數也高于噻托溴銨組（均P ＜ 0.01）[14]。

“INTENSITY”研究是為期12周的多中心、雙盲、安慰劑對照研究，中、重度COPD患者隨機入組茚達特羅 150 μg/d組（n=794）或噻托溴銨 18 μg/d組（n=799）。結果顯示，在第12周時兩組患者的FEV1谷值基本相似（茚達特羅組為1.44 L、噻托溴銨組為1.43 L），即茚達特羅治療不劣效于噻托溴銨；茚達特羅組患者的《TDI》分值較噻托溴銨組有統計學意義且有臨床意義地升高（分別為2.01和1.42, 均P＜0.001），《SGRQ》評分有臨床意義地改善（≥4分）的患者數也多于噻托溴銨組（比值比為1.43, P＜0.001）；茚達特羅組患者的急救藥物使用次數較噻托溴銨組更少（P＜0.001），COPD難控制的天數顯著減少[15]。

3 安全性和耐受性

β2-受體激動劑的不良反應主要是由其作用于呼吸系統以外的β2-受體所引起的，包括心悸、頭痛、低血鉀、高血糖和肌肉震顫等。上述各臨床研究表明，茚達特羅治療的不良事件發生率與其它治療組和安慰劑組相似，在心電圖QT間期、血鉀濃度和血糖濃度上也無有臨床意義的差別。多項研究提示，茚達特羅的常見不良反應為頭痛和吸入后咳嗽，吸入高劑量的茚達特羅后還可引起肌肉震顫等不良反應[16-17]。Hosoe等[18]對白種人和日本COPD患者進行的比較研究表明，茚達特羅在此兩人種間的安全性沒有差異。茚達特羅的耐受性和安全性較好、對心血管和骨骼肌肉系統的不良反應少，這些已獲得多數研究者的認同。

4 結語

綜上所述，茚達特羅能經迅速、長時間地松弛支氣管平滑肌而改善COPD患者的肺功能，較沙美特羅和福莫特羅更有效，且在提高FEV1谷值方面至少與噻托溴銨相當；茚達特羅改善《SGRQ》評分的療效優于沙美特羅、福莫特羅和噻托溴銨，長期療效研究還顯示其能減少COPD急性加重風險。茚達特羅同時具有可一日1次用藥、起效迅速且對肺過度充氣的改善作用，是需持續使用β2-受體激動劑治療的中、重度COPD患者的良好選擇。

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