新抗膽堿能藥物格隆溴銨

郭海英 周新

（上海交通大學附屬第一人民醫院呼吸科 上海 200080）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種常見的呼吸系統疾病，其患病率和病死率在我國呈逐年上升的趨勢[1]，在全球則影響到約2.1億人，并被預測將成為2020年的第三大死亡原因[2]。COPD以慢性氣道炎癥為特征，同時伴有自主神經功能紊亂，導致中央氣道黏液腺增大、杯狀細胞增多及氣道重塑，從而引起黏液分泌增多、纖毛功能失調及持續的氣流受限等病理生理改變。基于上述COPD的發病機制和病理生理學特征，支氣管擴張劑成為治療COPD的主要藥物類別之一，而抗膽堿能藥物就是其中的一類藥物。最先用于臨床的抗膽堿能藥物是德國勃林格殷格翰公司于20世紀90年代研發的吸入用短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨，后者通過阻斷節后迷走神經的傳出支降低迷走神經的張力而擴張支氣管。該藥擴張支氣管的作用較β2-受體激動劑起效慢、作用弱，但不良反應較小且患者長期使用不易產生耐藥，尤其適合老年患者使用。之后進入臨床應用的是長效抗膽堿能藥物噻托溴銨。該藥因每日只需1次吸入用藥，故可在很大程度上提高患者的依從性。“COPD全球倡議”2011年建議，應將長效抗膽堿能藥物作為一線藥物廣泛用于中、重度COPD患者的治療[2]。除噻托溴銨外，新研發的長效抗膽堿能藥物還有格隆溴銨（glycopyrronium bromide）和阿地溴銨（aclidinium bromide）等。本文就格隆溴銨作一簡要介紹。

1 開發與上市廠商

瑞士諾華公司研發，2012年9月在日本獲得批準，同年10月又獲歐盟委員會批準。

2 商品名

Seebri Breezhaler 44 μg。

3 制劑

吸入粉末，硬膠囊劑。每粒膠囊含格隆溴銨63 μg，相當于格隆50 μg；每個吸入劑量含格隆溴銨55 μg，相當于格隆 44 μg。

4 適應證

每日1次通過Breezhaler吸入器用藥，用于長期緩解成人COPD患者的癥狀。

5 藥理學

格隆溴銨是一種長效季銨類毒蕈堿受體拮抗劑，對人M3受體的選擇性是對人M2受體選擇性的4倍以上。格隆溴銨被人經口吸入5 min內即可達到血漿濃度峰值，絕對生物利用度約為45%，全身吸收量的約90%來自肺部吸收、10%來自胃腸道吸收。對于COPD患者，治療后1周內格隆的藥代動力學達到穩態。在每日1次吸入格隆44 μg時，格隆的平均穩態血漿峰濃度和谷濃度分別為166和8 pg/ml。格隆濃度為1～10 ng/ml時的血漿蛋白結合率為38%～41%；腎臟清除占總清除量的60%～70%、非腎清除占總清除量的30%～40%，其中膽道清除占非腎清除的主要部分。吸入格隆后的平均腎清除率為17.4～24.4 L/h，主要由腎小管主動分泌，23%以原形排出，平均終末半衰期為33～57 h[3]。

6 臨床評價

諾華公司的“GLOW”臨床項目包含3項Ⅲ期臨床試驗（“GLOW 1”、“GLOW 2”和“GLOW 3”研究），共涉及來自日本、歐盟及其他國家的1 996例需要維持治療的COPD患者，結果證實了格隆溴銨的安全性和有效性。

“GLOW 1”研究是一項為期26周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。該研究證實，在第12周時，格隆溴銨能較安慰劑臨床顯著性地改善患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）（主要終點，P＜ 0.01）[4]。

“GLOW 2”研究是一項為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，活性對照藥物是噻托溴銨18 μg。該研究證實，格隆溴銨和噻托溴銨均能較安慰劑顯著改善患者的FEV1且作用相當。除對肺功能改善有益外，研究也發現格隆溴銨能在5 min內快速起效并減少COPD急性加重次數。經以《轉換呼吸困難指數（Transition Dyspnea Index）》和《圣喬治呼吸問卷（St.George’s Respiratory Questionnaire）》評價還證實，格隆溴銨能較安慰劑顯著改善患者的呼吸困難和健康相關生活質量。“GLOW 2”研究表明，與安慰劑相比，格隆溴銨能夠24 h擴張支氣管且其對肺功能的改善作用與噻托溴銨相當[5]。

“GLOW 3”研究顯示，清晨給藥格隆溴銨能夠改善患者的運動耐力：與安慰劑相比，運動耐力在第1天時就有10%的顯著改善、在第21天時增加21%（均P＜0.001），安全性則與安慰劑相似[6]。

“GLOW”臨床項目表明，與安慰劑相比，在清晨給藥后的首個4 h內，格隆溴銨就能顯著改善患者的肺功能，且這種益處能夠持續24 h。患者使用格隆溴銨治療可獲得顯著的肺功能改善、呼吸急促減少、病情惡化減少、急救藥物使用減少、生活質量改善和運動耐受性提高等益處[4-6]。

7 不良反應

格隆溴銨的最常見不良反應是口干，但多數為輕度而非重度；其他常見不良反應包括消化道反應（包括腸胃炎和消化不良）、局部不良反應（喉炎、鼻咽炎、鼻炎和竇炎）、眼問題（瞳孔擴大、視力模糊）、心悸和心律失常（如房顫等）、泌尿系統癥狀（尿路感染、排尿困難和尿潴留）以及四肢疼痛、胸痛、齲齒、皮疹、頭痛、失眠和認知功能損害等[7]。

8 注意事項

格隆溴銨不應用于治療支氣管痙攣急性發作。雖然在格隆溴銨的臨床研究中未觀察到矛盾性支氣管痙攣，但矛盾性支氣管痙攣在其它吸入療法中曾有發生、甚至可危及生命。因此，一旦出現矛盾性支氣管痙攣，應立即停用格隆溴銨并改用替代療法。格隆溴銨具有抗膽堿能作用，閉角型青光眼或尿潴留患者慎用。應告知患者急性閉角型青光眼的癥狀和體征。如果這些癥狀和體征加重，患者應停用格隆溴銨并立即與醫生聯系。有心血管疾病史的患者，因在這些患者中的用藥經驗有限（被排除在臨床試驗之外），故應慎用格隆溴銨。

9 用法與用量

格隆溴銨通過Breezhaler吸入器用藥，每日1次吸入一個膠囊內容物，不能吞服，用藥時間盡量每日一致。

10 結語

格隆溴銨可單獨、也可與其他COPD治療藥物聯合使用，加之每日1次吸入用藥簡單方便，是治療COPD的新選擇。由于COPD氣道炎癥所導致的氣道阻塞的可逆程度很低、相關治療藥物的療效評價非常困難，故格隆溴銨的療效和安全性仍需得到今后臨床的不斷驗證。

[1]Zhong N,Wang C,Yao W,et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large,populationbased survey [J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):753-760.

[2]GOLD Executive Committee.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011) [EB/OL].[2013-01-13].http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Feb21.pdf.

[3]European Medicines Agency.Seebri Breezhaler — Summary of Product Characteristics [EB/OL].[2013-02-10].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002430/WC500133769.pdf.

[4]D’Urzo A,Ferguson GT,van Noord JA,et al.Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-tosevere COPD: the GLOW1 trial [J].Respir Res,2011,12:156.

[5]Kerwin E,Hébert J,Gallagher N,et al.Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: the GLOW2 study[J].Eur Respir J,2012,40(5): 1106-1114.

[6]Beeh KM,Singh D,Di Scala L,et al.Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial [J].Int J COPD,2012,7(1):503-513.

[7]Gupta P,Mahony MS.Potential adverse effects of bronchodilators in the treatment of airways obstruction in older people: recommendations for prescribing [J].Drugs Aging,2008,25(5): 415-443.