長效支氣管擴張劑噻托溴銨

陳巍 時國朝

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸科 上海 200025）

人的氣道具有靜態張力，主要受膽堿能神經（迷走神經）的控制。抗膽堿能藥可阻斷膽堿能受體、改變迷走神經的張力，不僅可擴張支氣管、而且可使氣道的幾何形狀趨于正常，從而改善肺功能。因此，抗膽堿能藥已廣泛用于慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的治療[1]。異丙托溴銨是短效抗膽堿能藥，而噻托溴銨則是一種長效、高度選擇性的抗膽堿能藥，已被證實治療COPD有效，對哮喘的治療作用也逐漸為人所認識。本文概要介紹噻托溴銨的藥理學性質、臨床研究、不良反應及與其他藥物聯合治療的研究進展。

1 藥理學性質

1.1 化學結構

噻托溴銨的化學結構中臨近酮基的碳原子上的取代基為2個噻吩基和1個羥基，故空間位阻大而使之其與受體的結合具有一定的特異性，同時藥代動力學性質也與異丙托溴銨不同[2]。

1.2 高度選擇性

目前已確認有5種膽堿能受體亞型（M1～M5），其中人氣道中至少存在M1、M2和M33種膽堿能受體亞型，三者的生理功能不同。其中，M1受體主要分布于副交感神經節，介導神經節中的信息傳遞、增強氣道中的膽堿能神經反射；M2受體主要分布于節后膽堿能神經的突觸前膜，對乙酰膽堿釋放具有反饋性的抑制作用；M3受體主要分布于氣道平滑肌、黏膜下腺體和杯狀細胞，介導乙酰膽堿及膽堿能神經激動所導致的支氣管收縮及黏液分泌。噻托溴銨對人氣道中的膽堿能受體有高親和力且解離緩慢，能長時間地阻滯膽堿能神經介導的支氣管平滑肌收縮，但噻托溴銨與M2受體的解離較與M1和M3受體的解離快（半衰期分別為3.6、14.6和34.7 h）[3-4]。因此，噻托溴銨對M3受體的高度選擇性拮抗作用可持續更長的時間[4]。

1.3 持久支氣管擴張

噻托溴銨對M1和M3受體的解離較慢，是一種長效支氣管擴張劑，而其對M2受體解離較快的性質還避免了M2受體被阻斷后可能導致的部分患者支氣管反常收縮的情況[5]。研究顯示，患者吸入1次噻托溴銨后，噻托溴銨的支氣管擴張作用可持續24 h[4]。

1.4 抗炎作用

乙酰膽堿能通過激動M受體而促進炎癥細胞釋放炎癥介質、引起炎癥反應。用人肺泡巨噬細胞A549細胞、MonoNac6細胞和人肺纖維細胞與乙酰膽堿共同培養，可見這些細胞釋放白介素（interleukin,IL）-8、白三烯B4和單核細胞趨化蛋白-1等炎癥介質，促進中性粒細胞游走，引起炎癥反應，而加入噻托溴銨不僅可抑制這些細胞釋放炎癥介質，且可抑制中性粒細胞游走[6]。乙酰膽堿還會誘導氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞的趨化物質并加強這些炎癥細胞的活性，而抗膽堿能藥在理論上能通過拮抗作用抑制炎癥[7-10]。然而，也有研究證實，COPD患者接受噻托溴銨每日1次18 μg吸入治療1年后，其氣道炎癥標志物（如痰液IL-6，IL-8或髓過氧化物酶）或全身性炎癥指標（如血清IL-6或C-反應蛋白）并未減少[11]。因此，有關噻托溴銨的抗炎作用仍需更多的臨床觀察。

1.5 抑制氣道重塑

當支配支氣管平滑肌細胞的膽堿能神經興奮時，支氣管平滑肌細胞內的環鳥苷酸含量增高、氣道張力增高，導致支氣管痙攣。同時，乙酰膽堿也可誘導成纖維細胞和肌纖維母細胞增殖，導致氣道重塑。因此，阻斷膽堿能神經功能還可能具有抑制氣道重塑的作用[12-13]。

2 臨床研究

2.1 治療 COPD

2.1.1 改善肺功能

COPD是以肺功能損害為特征的慢性疾病。許多研究證實，與安慰劑相比，使用噻托溴銨每日1次18 μg吸入治療12周或1年，中、重度COPD患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity,FVC）均較基線值明顯上升（FEV1上升0.08～0.13 L、FVC上升0.09～0.23 L），且吸煙和非吸煙患者的FEV1與FVC均明顯改善（均P＜0.05）；使用噻托溴銨治療患者的早晨及夜間呼氣峰流量（peak expiratory flow rate,PEFR）亦明顯上升[14-17]。“UPLIFT”研究是一項為期4年的國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，是迄今唯一一項評價噻托溴銨長期療效的臨床研究。該研究結果顯示，COPD患者吸入噻托溴銨前及吸入后的FEV1均值較對照組分別增加87～103 ml和47～65 ml（均P＜0.001），且FEV1的改善與患者的性別、吸煙狀況或人種無關。亞組分析還提示，初始治療的中度COPD患者使用噻托溴銨治療后的FEV1年下降率較對照組明顯降低[18]。

2.1.2 改善癥狀

有學者使用《轉換呼吸困難指數（Transition Dyspnea Index,TDI）》來評估COPD癥狀，并定義《TDI》改變超過1個單位為有臨床意義。一項以《TDI》改變為研究終點的6個月的臨床研究證實，噻托溴銨組的《TDI》改變較安慰劑組明顯更大（兩組差值1.02單位,P＝0.01），但與沙美特羅組無明顯差異[19]。《COPD癥狀評分》亦是常用的COPD癥狀評估方法。一項為期1年的研究證實，使用噻托溴銨聯合福莫特羅治療患者的晨間和夜間癥狀評分（分別為-1.13和-1.40分）均較單用噻托溴銨組(分別為-0.59和-0.88分)有明顯改善[20]。

2.1.3 改善生活質量

最常用的COPD患者健康狀況和生活質量評估工具 為《St.George呼 吸 問 卷（St.George’s Respiratory Questionnaire,SGRQ）》，《SGRQ》評分下降≥ 4分是判斷COPD患者的生活質量得到改善的標準。一項以《SGRQ》評分為研究終點的9個月的噻托溴銨與安慰劑對照研究證實，治療組《SGRQ》評分下降的患者比例明顯高于安慰劑組（分別為59.1%和48.2%,P＝0.029），且治療組患者的《SGRQ》評分下降更大（分別下降8.50和4.32分,P＝0.001）[16]。“UPLIFT”研究也顯示，噻托溴銨治療組的《SGRQ》評分較安慰劑組明顯下降（P＜0.001），且接受噻托溴銨聯合沙美特羅或氟替卡松-沙美特羅治療1年的COPD患者的《SGRQ》評分較噻托溴銨聯合安慰劑組明顯下降[18]。

2.1.4 減少急性加重

COPD急性加重是加快COPD患者肺功能損害和生活質量下降的重要因素。“POET”研究是一項為期1年的隨機、雙盲、雙模擬、平行分組研究，結果顯示與對照藥物沙美特羅相比，噻托溴銨能夠顯著延緩患者至首次COPD急性加重發生的時間，使患者的急性加重風險下降17%（P＜0.000 1）、中度急性加重風險下降14%（P＜0.001）、需住院治療的重度急性加重風險下降28%（P＜0.001）[21]。為期2年的“INSPIRE”研究比較了氟替卡松-沙美特羅（2次/d、每次氟替卡松/沙美特羅500/50 μg）與噻托溴銨減少COPD急性加重的作用，結果發現兩組在急性加重發生方面無顯著差異[22]。

2.2 治療哮喘

一項研究在經低劑量吸入皮質激素（inhaled corticosteroids,ICS）治療控制不佳的哮喘患者中考察了聯合吸入噻托溴銨的作用。該研究共納入210例經低劑量ICS（倍氯松，2次/d、80 μg/次）治療仍然不能完全控制的哮喘患者，比較了ICS聯合噻托溴銨（1次/d、18 μg/次）、ICS 劑量加倍（倍氯松，2 次 /d、160 μg/次）和ICS聯合長效β2-受體激動劑（long-acting beta2-agonists,LABA）（沙美特羅，2次/d、50 μg/次）3種治療方案的臨床療效。研究結果顯示，ICS聯合噻托溴銨治療組患者的PEFR和FEV1改善、哮喘癥狀評分以及哮喘控制天數等均明顯優于ICS劑量加倍組，總體治療效果與ICS聯合沙美特羅治療組相當[23]。

近期，一些設計良好的噻托溴銨治療中至重度哮喘患者的臨床研究結果已經發表。Kerstjens等[24]考察了對經高劑量ICS-LABA復方制劑治療仍不能很好控制的重度哮喘患者加用2種劑量的噻托溴銨（5和10 μg/d）的臨床療效，結果發現噻托溴銨治療組患者的FEV1改善峰值明顯高于安慰劑組（5 μg/d組為139 ml，95% CI為 96～ 181 ml；10 μg/d組為 170 ml，95% CI為 128 ～213 ml；均P＜0.000 1）。Bateman等[25]以388例單用ICS無法良好控制的Arg16純合子中度哮喘患者為研究對象，結果顯示噻托溴銨維持肺功能改善的療效優于安慰劑而等同于沙美特羅，且安全性好。

3 不良反應

3.1 安全性

噻托溴銨的抗膽堿能不良事件主要包括咽炎、口干、便秘、胃腸梗阻和尿潴留[26]。在COPD患者中，噻托溴銨的使用與COPD急性加重、呼吸衰竭或肺炎的發生都無關[26]。“UPLIFT”研究證實，與安慰劑組相比，噻托溴銨治療組發生COPD急性加重（分別為64.8%和66.1%；RR＝0.84,95% CI為0.79～0.89）、呼吸困難（分別為12.2%和14.7%；RR＝0.75,95% CI為0.65～0.86）和呼吸衰竭（RR＝0.67,95% CI為0.51～0.89）的風險較低，發生肺炎的風險無差異（分別為14.5%和13.9%）[18]。

3.2 心血管不良反應

早期研究提示，噻托溴銨治療會增加患者的心血管疾病風險[27]，但“UPLIFT”研究等長期隨訪研究及此后的薈萃分析并不支持這一結論[18,28]。“UPLIFT”研究顯示，與安慰劑組相比，噻托溴銨組發生心血管不良事件（RR＝0.84,95% CI為0.73～0.98）和充血性心力衰竭（RR＝0.59,95% CI為0.37～0.96）的風險更低。

4 聯合其他藥物治療

抗膽堿能藥與β2-受體激動劑、ICS和茶堿類藥物的作用機制不同，這為聯合用藥提供了理論依據和基礎。對單用某一類藥物不能很好控制的COPD患者，可推薦聯合用藥治療。

噻托溴銨聯合其他支氣管擴張劑治療COPD患者的肺功能改善作用較單用噻托溴銨時更好。一項為期12周的臨床研究顯示，使用噻托溴銨聯合福莫特羅治療可較單用噻托溴銨更明顯地增加COPD患者的FEV1和FVC[20]。噻托溴銨聯合氟替卡松-沙美特羅治療也獲得了同樣的結果。一項為期1年的臨床研究顯示，使用噻托溴銨聯合氟替卡松-沙美特羅治療的COPD患者因COPD急性加重或其他原因的住院率較單用噻托溴銨組明顯下降（RR＝0.53,95% CI為0.33～0.86）[29]。另有研究證實，與單用噻托溴銨組相比，噻托溴銨聯合布地奈德-福莫特羅治療的COPD患者的COPD急性加重次數（RR＝0.38,95% CI為0.25～0.57）、住院和急診次數（RR＝0.35,95% CI為0.16～0.78）均明顯下降[30]。

5 結語

噻托溴銨是一個長效抗膽堿能藥，具有確切的支氣管擴張作用，治療COPD有較好的療效，可明顯改善患者的肺功能、癥狀和生活質量并減少患者的COPD急性加重和住院次數，聯合ICS和LABA治療的療效更好，已得到有關COPD診療指南的明確推薦。噻托溴銨對哮喘的治療作用也逐漸為人所認識，目前正在進行大樣本的臨床研究。

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