羅氟司特治療慢性阻塞性肺病的研究進展*

宋琳 郭雪君

（上海交通大學醫學院附屬新華醫院呼吸內科 上海 200092）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是世界范圍內引起高發病率及死亡率的主要疾病之一，其發病率呈現逐年增加趨勢，預計到2020年將成為全球第三大常見死因[1]。目前普遍認為COPD是一種以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病。在中重度COPD患者中，急性加重往往與肺功能下降、生活質量下降、死亡率上升明顯相關。但目前并無有效的藥物能針對COPD慢性炎癥的本質、減少急性發作的次數以及延緩中重度COPD患者肺功能的惡化。磷酸二酯酶4抑制劑（phosphodiesterase 4 inhibitor）羅氟司特是最新研究的可作用于細胞內靶點的新型抗炎藥物[2]。羅氟司特對絕大多數在COPD慢性炎癥和氣道重塑過程中發揮作用的炎癥細胞和免疫細胞具有抗炎作用，也是十余年來全球首個獲準用于COPD治療的新型選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑。本文主要就羅氟司特在基礎研究以及臨床研究等方面進展進行綜述。

1 基礎實驗研究

中性粒細胞是COPD中的主要炎癥細胞之一，尤其在感染誘發的COPD急性加重中起重要作用。動物實驗研究證實，羅氟司特可減少香煙暴露大鼠支氣管中性粒細胞的聚集及黏液分泌，而糖皮質激素對此并無作用。羅氟司特可有效抑制CD4+、CD8+T細胞、B細胞、巨噬細胞在肺內聚集，發揮抗炎作用[3]。

黏液高分泌是 COPD的另一重要特征。香煙煙霧可減少氣道上皮黏膜纖毛擺動頻率，促進人氣道上皮細胞分泌主要黏液蛋白MUC5AC。羅氟司特可降低人氣道上皮細胞表達MUC5AC，增加上皮細胞黏膜纖毛擺動頻率，改善黏液高分泌狀態[4-5]，而吸入激素治療對此無改善。COPD患者肺組織纖維化樣重塑，引起氣道壁增厚以及氣流受限。在這種纖維化樣重塑過程中，肺成纖維細胞、血管平滑肌細胞、氣道上皮細胞及內皮細胞均參與其中。例如：氣道上皮細胞可產生一系列炎癥因子、蛋白酶、生長因子，導致支氣管周圍纖維化以及平滑肌細胞增生。與哮喘不同的是，這些炎癥過程對激素治療無反應[6]。因PDE4主要表達于炎癥細胞及氣道平滑肌細胞表面，羅氟司特被認為對氣道重塑過程有治療作用。體內實驗顯示，羅氟司特可減輕暴露香煙環境7個月的小鼠肺氣腫改變，減輕卵清蛋白致敏6周小鼠的氣道上皮下膠原沉積[4]。并且有研究顯示羅氟司特可拮抗COPD氧化應激過程，減輕氧自由基的產生[7]。

2 臨床研究

在一項雙盲、交叉、對照研究中，38例COPD患者接受了為期4周的口服羅氟司特（500 μg/d）或安慰劑治療。研究顯示，羅氟司特可抑制患者痰液中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和嗜酸性細胞的絕對計數，降低痰液中可溶性IL-8、嗜酸性細胞趨化蛋白、中性粒細胞彈性蛋白酶水平[8]。

在一項隨機雙盲多中心安慰劑對照臨床研究中，1 411例中重度COPD患者，分為羅氟司特250 μg/d組（n=576）、羅氟司特500 μg/d組（n=555）、安慰劑組（n=280）。治療時間為24周，主要觀察指標為支氣管擴張劑使用后FEV1（post-FEV1），呼吸疾病問卷SGRQ評價的健康相關生活質量，次要指標為COPD急性加重次數。結果顯示，與安慰劑組相比，羅氟司特250 μg/d組和羅氟司特500 μg/d組post-FEV1均顯著改善，分別增加74 ml 和97 ml（P＜0.001），同時可顯著減少COPD急性加重次數。羅氟司特250 μg/d和500 μg/d治療組COPD患者生活質量SGRQ評分雖有一定程度提高，但與安慰劑對照組比較并無統計學上的差異[9]。

一項針對亞洲人群的為期12周羅氟司特500 μg/d臨床研究顯示，與安慰劑組相比，羅氟司特能顯著改善post-FEV1水平（增加79 ml,P＜0.000 1）。并且羅氟司特應用的安全性和耐受性在亞洲人群與歐洲白種人群相似[10]。

為了進一步評價羅氟司特對COPD急性加重次數的影響，探索羅氟司特治療的優勢人群，分別進行了為期12個月的M2-111 和M2-112研究[11]。這兩項研究均為隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究，主要是評價羅氟司特500 μg/d治療中重度COPD的療效。結果表明羅氟司特能顯著改善FEV1水平（增加39 ml），但羅氟司特500 μg/d治療組對慢性阻塞性肺疾病的急性加重期（AECOPD）次數及生活質量并無顯著改善。亞組分析顯示，有慢性支氣管炎病史（有咳嗽、咳痰癥狀）的患者或同時吸入糖皮質激素治療組的中重度COPD患者，羅氟司特可降低急性加重率（P＜0.05）并從中獲益。從而提示有慢性咳嗽、咳痰癥狀或同時吸入糖皮質激素治療的中重度COPD患者可從羅氟司特治療中獲益。

M2-124 和M2-125研究[12-13]是評價羅氟司特對于存在急性加重風險優勢人群的療效評價，入選者為存在重度及極重度氣流受限的40歲以上COPD患者，并伴有慢性支氣管炎癥狀，且入選前1年之內至少有1次需要使用全身糖皮質激素治療的急性加重患者。兩組研究入選患者來自不同國家和地區人群。治療時間為52周，試驗期間允許使用短效及長效β2受體激動劑，但禁用吸入長效膽堿能藥物或糖皮質激素或茶堿。主要終點指標為pre-FEV1、中度（需要糖皮質激素治療）及重度（必須住院治療或導致死亡）急性加重的次數。次要終點指標為post-FEV1、入組至死亡時間、全身炎癥反應指標（CRP）、呼吸困難變化等。共入選3 091例患者，羅氟司特組1 537例，安慰劑組1 554例。羅氟司特組pre-FEV1平均改善 48 ml（P＜0.000 1）。M2-124研究中治療組與安慰劑組中重度急性發作次數為每年1.08：1.27次/人，M2-125研究中治療組與安慰劑組中重度急性發作次數為每年1.21：1.49次/人。合并分析顯示，羅氟司特和安慰劑組相比，中度或重度COPD患者疾病惡化發生率分別為每年1.14和1.37次/人，羅氟司特治療使COPD患者中至重度疾病惡化風險降低了17%。次要終點指標方面：羅氟司特可顯著提高post-FEV1和降低呼吸困難的嚴重程度，但對于全身性炎癥指標、入組至死亡時間、呼吸困難指數等方面與安慰劑對照組相比無明顯差異。

M2-127 和M2-128研究則是評價羅氟司特與其他長效支氣管擴張劑聯用的療效[14]。主要是觀察已接受長效支氣管擴張劑如沙美特羅（M2-127）和噻托溴銨（M2-128）的中重度COPD患者，應用羅氟司特500 μg/d的療效。治療時間為24周。入選標準為：大于40歲；穩定期COPD；吸煙史10年以上；吸入支氣管擴張劑后FEV1 占預計值40%～70%。這兩項研究的主要終點指標為pre-FEV1，次要終點指標post-FEV1、FVC、呼吸困難指數評分、呼吸困難問卷等。分析采用意向性治療分析。M2-127 研究入選治療組466例、安慰劑組467例，M2-128研究治療組患者371例、安慰劑組372例。與安慰劑組相比， M2-127 研究中羅氟司特組可持續改善pre-FEV1（增加 49 ml，P＜0.000 1），在 M2-128 研究中羅氟司特組顯著改善pre-FEV1（增加80 ml，P＜0.000 1），同時羅氟司特治療也可顯著改善post-FEV1。在M2-127研究中，羅氟司特能明顯延長第一次出現中度或重度急性加重的中位時間，能顯著降低在整個研究期間發生一次急性加重患者的比例，特別是發生一次中重度發作的比例。M2-128研究中，羅氟司特顯著降低發生COPD急性加重的總比例，并明顯延長至第一次急性加重的中位時間，降低呼吸困難程度，改善健康相關的生活質量以及減少緩解藥物的使用。

目前已完成的多個臨床研究均表明，羅氟司特可改善肺功能及減少中重度COPD患者急性發作次數，適用于有頻繁加重病史、有慢性支氣管炎相關癥狀、嚴重COPD（支氣管擴張劑使用后FEV1小于預計值的50%）的維持治療。但是在臨床研究中也發現COPD患者因羅氟司特不良反應而退出臨床研究的病例。羅氟司特最常見的不良反應包括腹瀉（8%～9%）、體重下降（6%～12%）及惡心（5%）等。房顫、急性胰腺炎也有報道。同時需要注意的是，羅氟司特可增加精神方面的不良反應。羅氟司特（500 μg/d）組精神方面不良反應發生率為59%，最常見者為失眠、焦慮及抑郁，對于伴有抑郁史、精神病史的患者用藥時應慎重考慮治療利益和風險。

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