生物醫(yī)用高分子材料的表面改性

楊 穎，李 勤，張 寒，梁 飛

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安710021；2.陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安710061）

生物醫(yī)用高分子材料（Biomedical polymeric materials）是一類用于疾病診斷、治療和器官再生的新型高分子材料[1］。目前廣泛應(yīng)用于藥物控制釋放、組織工程、人工器官、齒科材料等領(lǐng)域，不僅具有重要的科學(xué)意義和高技術(shù)含量，還與患者的康復(fù)與生活質(zhì)量密切相關(guān)，同時(shí)具有巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值[2］。

由于生物醫(yī)用高分子材料本身的局限性，當(dāng)合成材料植入體內(nèi)，細(xì)胞膜表面的受體會(huì)尋找與之接觸材料表面所提供的信號(hào)，以區(qū)別自體或異體，未經(jīng)表面改性的醫(yī)用高分子材料的生物相容性差。因此，生物醫(yī)用高分子材料具備一定的功能特性顯得至關(guān)重要，與生物體器官、細(xì)胞器、組織細(xì)胞及生物大分子相容，無毒性、無熱原反應(yīng)、無致癌性等，對(duì)生物體組織、血液、免疫等系統(tǒng)無不良反應(yīng)[3］。對(duì)醫(yī)用高分子材料進(jìn)行表面改性從而改善其生物相容性日益成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 生物醫(yī)用高分子材料的生物相容性

生物醫(yī)用高分子材料的生物相容性是指人體接觸到生物醫(yī)用材料后，兩者間產(chǎn)生的生物、物理、化學(xué)反應(yīng)，以及人體對(duì)這些反應(yīng)的耐受程度。生物相容性可簡(jiǎn)單地概括為：活體與材料之間的相互關(guān)系，主要涉及血液相容性（抗凝血性）和組織相容性[4］。

1.1 血液相容性

血液相容性指生物醫(yī)用高分子材料與血液接觸時(shí)不引起凝血及血小板粘著凝聚，不出現(xiàn)溶血現(xiàn)象[5］。由于高分子材料和血液接觸主要發(fā)生在材料的表面上，抗凝血材料的主要工作是在材料表面的合成設(shè)計(jì)上，圍繞不同表面結(jié)構(gòu)及表面結(jié)構(gòu)的修飾而展開。

1.2 組織相容性[6］

組織相容性指材料與生物活體組織及體液接觸后，不會(huì)致使細(xì)胞、組織的功能下降，不會(huì)發(fā)生炎癥、癌變以及生物排異反應(yīng)等。合成高分子生物材料的主要缺點(diǎn)是往往含有可游離的有毒物質(zhì)或在與生物組織接觸過程中逐步降解產(chǎn)生有毒物質(zhì)，長(zhǎng)期植入后出現(xiàn)異物反應(yīng)。組織相容性要求材料無毒、不損傷生物體組織、沒有抗原性和致癌性等。一般可通過對(duì)材料的選擇和改性來解決組織相容性問題。

2 生物醫(yī)用高分子材料的表面改性

生物醫(yī)用高分子材料與生物體接觸時(shí)，可能會(huì)使生物體發(fā)生毒性、致敏、炎癥、致癌、血栓等生物反應(yīng)，材料表面與生物環(huán)境的相互作用是影響發(fā)生這些反應(yīng)的最主要因素，而兩者的相互作用與生物醫(yī)用高分子材料表面的結(jié)構(gòu)、成分、形貌、能量狀態(tài)、親疏水性、所帶電荷、導(dǎo)電特征等有關(guān)。通過物理、化學(xué)、生物等方法改善、優(yōu)化材料的表面性質(zhì)，可改善和促進(jìn)材料表面與生物環(huán)境的相互作用，大幅度提高生物醫(yī)用高分子材料與生物體的相容性[7］。

2.1 物理方法

2.1.1 表面涂層

當(dāng)異體與血液相接觸，其表面很快會(huì)吸附一層蛋白質(zhì)[8］，一些能促進(jìn)血小板粘附的蛋白質(zhì)及吸附在異體表面的血纖維蛋白原通過作用將會(huì)粘附和活化血小板，致使產(chǎn)生凝血現(xiàn)象。通過在生物醫(yī)用高分子材料表面增加抗凝血涂層，鈍化敏感的生物材料表面，即血液不會(huì)直接接觸材料表面，可有效提高生物醫(yī)用高分子材料表面的抗凝血性。Ishihara等[9］合成了很多帶有2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿的共聚物，涂覆于基材表面，可以有效地防止材料的凝血性能。Lewis等[10］合成了可交聯(lián)的2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿、甲基丙烯酸月桂醇酯、甲基丙烯酸羥丙酯和甲基丙烯酸三甲氧基硅丙酯的共聚物抗凝血涂層。這種涂層與基材表面的粘合力增強(qiáng)，可用于涂層易脫落或發(fā)生形變的醫(yī)療器件。采用操作簡(jiǎn)單、使用方便和表面均一的涂層處理生物材料表面，但僅僅是將涂層簡(jiǎn)單地物理吸附在基材表面，涂層的穩(wěn)定性較差，會(huì)從基材表面脫落。

2.1.2 物理共混

將少許的抗凝血添加劑與基材共混得到性能優(yōu)良的抗凝血材料。多為兩親性共聚物的抗凝血添加劑，進(jìn)入基材本體后，為減少界面自由能，會(huì)富集在基材的表面。Ishihara等[11］合成的2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿－甲基丙烯酸正十二烷基酯和2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿－甲基丙烯酸正丁酯的共聚物，將其共混于聚砜，可提高聚砜滲析膜的血液相容性。含有長(zhǎng)鏈聚氧乙烯（PEO）的嵌段共聚物可作為抗凝血添加劑并與材料共混來改善材料的抗凝血性，為防止抗凝血添加劑滲出基材，Lee等[12］在共混時(shí)加入交聯(lián)劑，待其成膜后加熱交聯(lián)，可使添加劑鏈穩(wěn)定地纏結(jié)在基材中。

2.2 化學(xué)方法——表面接枝改性

通過接枝親水基團(tuán)或疏水基團(tuán)來改善血液相容性是提高材料抗凝血性的一個(gè)重要途徑，通過這種方法獲得的表面層與基材結(jié)合牢固，不會(huì)輕易脫落[13］。用于表面接枝改性的方法有化學(xué)試劑法、偶聯(lián)劑法、紫外光照射法、等離子體法、高能輻射法、臭氧活化法等，近年來光化學(xué)固定法開始引人注目[14］。這些方法是基于接枝側(cè)鏈對(duì)血蛋白和血細(xì)胞的排斥而減少吸附或是基于側(cè)鏈的水溶性、柔順性使材料的表面有利于維持血蛋白和血細(xì)胞的正常構(gòu)象，從而使材料表面類似于人體生物膜來達(dá)到抗凝血性的目的[15］。

2.2.1 表面接枝聚氧乙烯

生物醫(yī)用高分子材料具有良好血液相容性的條件之一是其表面具有一端懸掛的長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)。具有PEO接枝鏈表面的抗凝血材料受到關(guān)注。PEO的血液相容性較好，具有高度親水性和柔順性，可與水形成水合PEO鏈，水合的懸掛長(zhǎng)鏈可降低血漿蛋白與材料的相互作用，從而阻礙血漿蛋白的吸附及構(gòu)象變化[16］。PEO還可通過位阻排斥效應(yīng)阻礙血液組分的吸附；水合PEO鏈的快速運(yùn)動(dòng)又影響血液－材料的微區(qū)流體力學(xué)性質(zhì)，從而阻止血漿蛋白在材料表面的停滯粘附與變性[17］，這可能是因?yàn)榫哂杏H／疏水平衡的材料與人體組織天然水凝膠性質(zhì)十分相似所致。

2.2.2 等離子體表面改性

用等離子體方法來改善生物醫(yī)用高分子材料的血液相容性，一般通過等離子體表面處理、表面聚合、表面接枝聚合來實(shí)現(xiàn)[18］。

（1）等離子體表面處理

等離子體表面處理是將材料置于非聚合性氣體（如CH4、NH3、N2、O2、Ar）中，利用等離子體中的能量粒子、活性物種與材料的表面發(fā)生反應(yīng)，在材料表面產(chǎn)生特定的官能團(tuán)，改變材料的表面結(jié)構(gòu)，達(dá)到對(duì)材料進(jìn)行改性。采用O2等離子體處理聚丙烯中空纖維膜表面，處理后材料表面羰基、烷氧基等極性基團(tuán)明顯增加，其表面自由能得以提高，進(jìn)而使得材料的溶血率和血小板粘附密度下降[19］。

（2）等離子體表面聚合

等離子體表面聚合是將高分子材料置于聚合性氣體中，在其表面沉積形成一層較薄的聚合物。等離子體表面聚合具有以下特點(diǎn)[20］：（1）單體的種類可為多種有機(jī)化合物；（2）等離子體聚合物膜為無針孔的薄膜，化學(xué)穩(wěn)定性好、熱穩(wěn)定性及機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)良，具有高度交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，對(duì)基材的粘著性很好；（3）可以調(diào)控等離子體聚合物膜的交聯(lián)度以及物理、化學(xué)特性；（4）聚合過程中無需使用溶劑，運(yùn)用方便、靈活。

（3）等離子體表面接枝聚合[21，22］

等離子體接枝聚合是將等離子體作為一種能源基體，對(duì)材料表面進(jìn)行預(yù)處理，并在材料表面產(chǎn)生活性自由基，引發(fā)功能性單體在材料表面進(jìn)行熱接枝或紫外光接枝。但熱接枝需要高溫，且耗時(shí)較長(zhǎng)。紫外光接枝具有反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)，是近年來等離子體表面技術(shù)研究的熱點(diǎn)。

2.2.3 光化學(xué)固定法

光化學(xué)固定法是在紫外或可見光（200～800nm）照射下，帶有雙官能團(tuán)（熱活性基團(tuán)和光活性基團(tuán)）的光偶聯(lián)劑將含有生物活性成分的化合物分子偶聯(lián)到材料表面，其途徑通常有2種：（1）將目標(biāo)分子與光偶聯(lián)劑先進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，生成帶有光活性基團(tuán)的衍生物，然后進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)使目標(biāo)分子共價(jià)偶聯(lián)到高分子材料表面，是光化學(xué)固定法表面改性中最常用的一種途徑；（2）先用光偶聯(lián)劑對(duì)高分子材料表面進(jìn)行光化學(xué)處理，再通過光偶聯(lián)劑與目標(biāo)分子發(fā)生反應(yīng)[23］。光化學(xué)固定法在改善材料表面性能的同時(shí)，不會(huì)影響材料的本體性質(zhì)；不需要復(fù)雜的儀器和苛刻的工藝條件，操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)迅速、成本較低。此外，此法通用性較強(qiáng)[24］，材料表面不需要反應(yīng)性官能基團(tuán)，同時(shí)能使材料表面處于高度有序狀態(tài)，抗凝血性更顯著。

2.3 表面仿生化改性

改善生物醫(yī)用高分子材料血液相容性的理想方法是對(duì)材料表面進(jìn)行仿生化改性，使其不被血液視為異物，在機(jī)體內(nèi)不會(huì)被新陳代謝掉。實(shí)現(xiàn)仿生化的途徑主要有3種：（1）表面肝素化；（2）仿生物膜結(jié)構(gòu)—表面磷脂化；（3）表面內(nèi)皮化—在材料表面種植、培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

2.3.1 表面肝素化

肝素是最早被認(rèn)識(shí)的天然抗凝血藥物，通過抑制凝血酶原的活化，延緩和阻止纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的形成而阻止凝血，具有很好的抗凝血效果，亦可能會(huì)減少導(dǎo)管介入所引起的細(xì)菌感染[25］。將肝素固定于醫(yī)用生物高分子材料表面，是材料的抗凝血性改善的重要途徑，采用的方法有物理吸附法和化學(xué)偶合法，物理吸附法結(jié)合不太牢固，但能夠保持肝素的構(gòu)象不變；化學(xué)偶合法的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，但不易保持肝素的構(gòu)象，從而使得抗凝血性能降低。1963年，Gott[26］最早開始了對(duì)肝素的固定；隨后Heyman等[27］以異丙醇為膨脹劑，將聚氨酯在堿液中水解，將羧基和氨基引入聚氨酯上，采用共價(jià)鍵合的方法成功將肝素固定，但所用原料毒性大，限制了其應(yīng)用范圍。羅祥林等[28］以二元胺為空間臂，采用共價(jià)鍵合方法在不帶側(cè)鏈官能團(tuán)的聚醚氨酯表面將肝素固定。劉建偉等[29］采用逐步偶合接枝方法，先將聚乙二醇接枝在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯表面，然后在聚乙二醇末端通過化學(xué)偶合方法接枝抗凝血藥物肝素。

2.3.2 表面磷脂化

細(xì)胞膜外表面主要由卵磷脂構(gòu)成[30］。卵磷脂中的兩親性磷酸膽堿（phosphorylcholine，PC）基團(tuán)具有很強(qiáng)的抗凝血活性，含有PC端基的表面對(duì)血細(xì)胞呈惰性，不會(huì)吸附和激活血小板；另外，PC端基帶有等量正、負(fù)電荷，親水性較好，可減弱與蛋白的相互作用，并可逆吸附蛋白，因此，被吸附的蛋白能購保持其自然構(gòu)象[31］。改善材料的血液相容性的有效方法是在醫(yī)用材料中引入磷酸膽堿基團(tuán)。Heiden等[32］合成了帶有磷酸膽堿基團(tuán)的芳香疊氮類化合物，將其接枝在材料表面，材料的表面性能得到很好改善，與未接枝改性的材料相比，具有較長(zhǎng)的凝血時(shí)間，血小板吸附數(shù)量大幅減少，其血液相容性得到很好改善。Konno等[33］利用2－甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿和甲基丙烯酸共聚物側(cè)鏈上的羧基修飾芳香疊氮基團(tuán)，在“掩蔽曝光”條件下進(jìn)行特定位點(diǎn)的接枝反應(yīng)，改性區(qū)域?qū)Φ鞍孜胶脱“逭掣降玫矫黠@改善。

2.3.3 表面內(nèi)皮化——內(nèi)皮細(xì)胞固定法

生物醫(yī)用高分子材料由于接觸到的生物體系成分（如體液、酶、細(xì)胞、自由基等）復(fù)雜，生物學(xué)環(huán)境極其復(fù)雜，僅僅依靠表面修飾很難使其血液相容性得到很大的改善。研究者發(fā)現(xiàn)改善血液相容性的重要途徑是通過應(yīng)用組織工程技術(shù)在材料表面原位培養(yǎng)人體內(nèi)皮細(xì)胞[34］。

血管內(nèi)皮細(xì)胞是體內(nèi)新陳代謝十分活躍的內(nèi)分泌器官。通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的物理屏障作用及調(diào)節(jié)維持凝血因子和抗凝血因子之間的動(dòng)態(tài)平衡，可使血液正常流動(dòng)，而不發(fā)生凝血[35］。目前，改善材料血液相容性的理想方法是在生物醫(yī)用高分子材料表面種植、培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞，但直接將內(nèi)皮細(xì)胞種植在基質(zhì)材料表面不僅增殖速度慢，而且容易脫落分離。因此，通過共價(jià)鍵結(jié)合作用可將內(nèi)皮細(xì)胞固定在材料表面，然后再在其上種植和培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞。加拿大的Absolom指出聚合物表面張力會(huì)直接影響到血漿蛋白的吸附和內(nèi)皮細(xì)胞的附著；有文獻(xiàn)報(bào)道有孔隙的聚合物表面利于內(nèi)皮細(xì)胞的附著[36］。

3 結(jié)語

具備良好的生物相容性是生物醫(yī)用高分子材料的最終目標(biāo)，優(yōu)化改善生物相容性已成為拓寬醫(yī)用高分子材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域中應(yīng)用的核心問題，因此生物醫(yī)用高分子材料的表面改性具有重要的理論指導(dǎo)意義和實(shí)用價(jià)值。隨著高科技表面改性方法的應(yīng)用，其研究趨勢(shì)已經(jīng)從生物環(huán)境與界面的相互作用逐漸提升到精確控制這種作用的層面上，研究更深層次的相互作用機(jī)理顯得尤為重要。

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