杜仲防治骨質疏松癥的研究進展

潘亞磊,翟遠坤,牛銀波,李晨睿,武祥龍,梅其炳

(1.西北工業大學生命學院,陜西西安710072; 2.西北工業大學生命學院空間生物實驗模擬技術國防重點學科實驗室,陜西西安710072; 3.第四軍醫大學藥理教研室,陜西西安710032)

杜仲防治骨質疏松癥的研究進展

潘亞磊1,2,翟遠坤1,2,牛銀波1,2,李晨睿1,2,武祥龍1,2,梅其炳1,3

(1.西北工業大學生命學院,陜西西安710072; 2.西北工業大學生命學院空間生物實驗模擬技術國防重點學科實驗室,陜西西安710072; 3.第四軍醫大學藥理教研室,陜西西安710032)

近年來杜仲防治骨質疏松癥得到了廣泛深入的研究,主要包括杜仲在動物水平和細胞水平防治骨質疏松癥的作用機理及其防治骨質疏松癥的有效成分。綜述了杜仲防治骨質疏松癥的研究進展,并對杜仲防治骨質疏松癥進行了展望。

杜仲;骨質疏松癥;去勢;成骨細胞;骨髓間充質干細胞;有效成分

骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)是骨量減少、骨內微細結構破壞導致的骨脆性增加、骨折風險增大的系統性骨代謝疾病,是老年人的常見病、多發病[1,2]。杜仲(Eucommia ulmoides Oliv.),又名木棉(木草圖經),為杜仲科杜仲屬多年生落葉喬木,我國特有藥用植物,國家二級保護植物。杜仲在中醫藥中一直被用作防治OP的良藥。《神農本草經》將其列為上品,謂其“主治腰膝痛,補中,益精氣,堅筋骨,除陰下癢濕,小便余瀝。久服,輕身耐老”。人們對杜仲防治OP進行了廣泛深入的研究,作者在此綜述了近年來杜仲防治OP的研究進展。

1 杜仲防治OP動物水平研究

1.1 杜仲防治大鼠去勢引起的OP

大鼠去勢后骨轉化率增大,骨密度下降,骨小梁形成減少,形成骨質疏松[3,4]。與去勢模型對照組相比,杜仲提取物灌胃治療后,可顯著阻止大鼠去勢引起的股骨質量下降和骨小梁減少,骨礦物質含量和骨密度顯著增加,骨生物力學水平顯著提高,有效預防由OP所致骨折發生的同時還可顯著對抗去勢引起的大鼠體重增加,對去勢引起的大鼠OP具有良好的防治作用[5-9]。

1.2 杜仲防治去勢大鼠OP的機理

大鼠去勢后由于雌激素分泌下降引起OP,而雌激素減少后出現的骨吸收增強最先由白細胞介素6啟動[10]。杜仲醇提取物可提高去勢大鼠血清中雌二醇含量,阻止大鼠骨質丟失,具有類雌激素樣作用[5,11],并且未發現雌激素樣的子宮刺激性[9]。白立煒等[8]用杜仲醇提取物對去勢大鼠灌胃12周后,血清中雌二醇含量顯著升高,白細胞介素6水平顯著下降。

杜仲還可促進去勢大鼠血清中胰島素樣生長因子I[5]、骨中轉化生長因子和成纖維生長因子2的表達[12],通過上調這些促進骨形成的因子,從而發揮其對去勢大鼠OP的預防作用。

此外,夏樹林等[13]研究發現去勢大鼠骨中C、O、P、Ca這4種元素的含量比例變化顯著,而杜仲對這4種宏量元素的變化具有明顯的糾正作用。

1.3 杜仲防治維甲酸誘導的OP

肖潤梅等[14]用維甲酸誘導小鼠OP模型,灌胃給藥杜仲醇提取物,結果發現小鼠血清中總堿性磷酸酶含量顯著升高,說明杜仲醇提取物對維甲酸所致小鼠OP有一定的防治作用。淫羊藿總黃酮和杜仲總黃酮既可提高成骨細胞活性也可使骨吸收得到抑制[15]。

2 杜仲防治OP細胞水平研究

2.1 杜仲對成骨細胞的作用

成骨細胞是骨形成細胞,在骨重建中生成類骨質,修補破骨細胞骨吸收形成的陷窩,促進類骨質礦化,因而對骨組織的生長發育、損傷修復、骨代謝平衡與骨量維持起著關鍵作用。一定濃度范圍內的杜仲提取物可以顯著促進大鼠原代成骨細胞增殖[16-18]。

李三華等[18-20]研究了杜仲總黃酮對大鼠成骨細胞的作用,結果顯示杜仲總黃酮可以促進骨鈣素、骨保護素m RNA和護骨素蛋白的表達,但并不能顯著地促進成骨細胞合成I型膠原蛋白。

此外,杜仲木脂素能顯著促進大鼠原代成骨細胞骨保護素的表達,并抑制核因子κB受體激活因子配體的表達,從而調節破骨細胞功能,抑制骨吸收,促進骨形成[17]。

2.2 杜仲對骨髓間充質干細胞的作用

骨髓間充質干細胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)具有多分化潛能,在不同的誘導條件下可定向分化為成骨細胞或脂肪細胞[21]。堿性磷酸酶是成骨細胞早期分泌的特異性酶,是成骨細胞分化成熟的標志性產物。杜仲誘導培養BMSCs后,可顯著提高堿性磷酸酶活性,促進鈣化結節的形成[22]。杜仲含藥血清可促進BMSCs增殖和向成骨細胞分化[23,24]。表明,杜仲促進BMSCs向成骨方向分化而抑制其向成脂方向分化[25,26],是防治OP的重要途徑。但也有研究發現杜仲醇提取物中既含有促成骨分化的成分,也含有促成脂分化的成分[27]。

骨橋蛋白是一種分泌型的非膠原磷酸化糖蛋白,是成骨細胞的表型之一,能調節成骨細胞和破骨細胞的功能[28,29]。杜仲提取物誘導BMSCs向成骨細胞分化過程中,骨橋蛋白的表達顯著增加[30],而成脂相關轉錄因子脂肪酸結合蛋白的表達受到抑制[31]。曾建春等[32]發現,杜仲誘導BMSCs向成骨細胞分化過程中,促進細胞分化的波形蛋白和核纖層蛋白A的表達顯著上調、而鈣網織蛋白表達下調,這有利于釋放細胞內鈣,參與鈣結節的形成,與體內骨礦化過程有關。杜仲通過對這些細胞分化因子的調控促進BMSCs向成骨細胞分化。

2.3 杜仲對其它骨相關細胞的作用

杜仲提取物可增加大鼠卵巢顆粒細胞的增殖和雌二醇的生成量,且呈劑量依賴性關系[33]。蔡險峰等[34]研究發現,杜仲葉的一個活性部位可明顯地提高腎細胞分泌骨保護素的量,促進成骨作用。

杜仲提取物還可以促進成骨樣細胞株MC3T3-E1、MG-63、UMR106的增殖[35-37]。

3 杜仲防治OP的其它機理

Lin等[38]研究發現,杜仲葉的醇提取物可劑量依賴性地阻止H2O2對MC3T3-E1的氧化損傷。Liu等[39]研究發現,杜仲皮提取物可以阻止鎘引起的大鼠腎臟損傷,并在血清和腎臟中都檢測到了京尼平苷和京尼平,這兩種化合物可以抑制含氮化合物的氧化作用。因此,杜仲中含有抗氧化性質的化合物,也可能是其防治OP的作用機理之一。

4 杜仲防治OP的有效成分研究

胡金家等[40]研究發現,杜仲葉提取的5個極性不同部位中,極性低的2個部位可促進體外培養的成骨細胞的增殖和ALP的分泌,提高去勢大鼠體內骨密度。

王大為等[37]研究表明,杜仲中極性高的部位中可能含有直接作用于成骨細胞的活性成分。

肖靜等[41]研究顯示,50 mg·m L-1、100 mg· m L-1的杜仲總黃酮能顯著促進成骨細胞的增殖。

張蓉[17]研究發現,杜仲總木脂素可以顯著促進成骨細胞的增殖和骨的形成。

饒華等[36]從杜仲葉中分離的4個化合物均可促進成骨細胞株MG-63增殖和ALP分泌,其中有2種效果最為顯著。

Wang等[42]從杜仲中篩選出具有雌激素樣作用的6種化合物,并證明它們具有不同的雌激素受體(α和β型)親和性,因此杜仲中的這些雌激素樣化合物(如黃酮類和木脂素類化合物)可能是其防治OP的物質基礎。

5 結語

現代藥理學研究表明:杜仲作為防治OP的傳統中藥,具有類雌激素樣作用,可提高去勢大鼠血清中雌二醇含量,進而有效地阻止大鼠去勢引起的骨丟失,并且未發現副作用;杜仲提取物可促進成骨細胞增殖,誘導BMSCs向成骨方向分化而抑制其向成脂方向分化,這是杜仲防治OP在細胞水平的主要機理;杜仲中的黃酮類和木脂素類化合物是其防治OP的主要有效成分。

目前對杜仲防治OP的機理和有效成分的了解仍然不夠深入,應該從以下方面進一步研究:(1)更加明確杜仲中防治OP的活性組分或化合物;(2)在動物水平更加深入地探討杜仲防治OP的藥效、藥代和藥動學;(3)研究杜仲對骨相關細胞的代謝信號通路的影響,明確杜仲防治OP的機理。對杜仲防治OP的藥理學研究不僅可為杜仲防治OP的廣泛應用奠定堅實的基礎,而且有利于開發出防治OP的新型藥物。

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Research Progress on Eucommia Ulmoides Oliv.Prevention and Treatment of Osteoporosis

PAN Ya-lei1,2,ZHAI Yuan-kun1,2,NIU Yin-bo1,2,LI Chen-rui1,2, WU Xiang-long1,2,MEI Qi-bing1,3
(1.College of Life Sciences,Northwestern Polytechnical University,Xi'an 710072,China; 2.Key Laboratory for Space Bioscience and Biotechnology,College of Life Sciences,Northwestern Polytechnical University,Xi'an 710072,China; 3.Department of Pharmacology,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032,China)

In recent years,Eucommia ulmoides Oliv.has been extensively investigated for its significant pharmacological effects in the prevention and treatment of osteoporosis.The related studies concentrate on revealing its molecular mechanism on animal level and cell level and screening the potential bioactive ingredients. This article reviews the research progress of Eucommia ulmoides Oliv.in the protection and treatment of osteoporosis and a number of perspectives have been provided.

Eucommia ulmoides Oliv.;osteoporosis;ovariectomized;osteoblasts;bone marrow mesenchymal stem cells;bioactive ingredient

R 282.71

A

1672-5425(2013)07-0006-04

10.3969/j.issn.1672-5425.2013.07.002

國家自然科學基金資助項目(81073037),中國博士后科學基金資助項目(2012T50822,2012M521806),陜西省中醫藥管理局中藥研究項目(2011ZY44)

2013-04-09

潘亞磊(1984-),男,河北邢臺人,博士研究生,主要從事骨質疏松及其防治的研究,E-mail:panyalei588@163.com;通訊作者:梅其炳,博士,教授,E-mail:qbmei@nwpu.edu.cn。