AMPK在體育鍛煉干預Ⅱ型糖尿病中的作用機理

王守都， 劉海平

(溫州醫科大學體育科學學院，浙江溫州325035)

Ⅱ型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病(noninsulindependentdiabetesmellitus，NIDDM)。在整個糖尿病人群中，90%～95%患者為NIDDM，機體糖脂代謝異常是該病的主要特征。在NIDDM發病的自然過程中，起初患者胰島腺β細胞還有分泌胰島素的能力，隨著機體組織發生“胰島素抵抗(insulinresistance，IR)”后，胰腺代償分泌更多的胰島素維持血糖水平的正常。當機體胰腺失去這種代償能力后，致使血糖水平超出正常范圍，引起NIDDM發生［1］。NIDDM的病因和發病機制極為復雜，未完全闡明。大量研究證實NIDDM是包括遺傳及環境因素在內的多種因素共同作用的結果。胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗是引起NIDDM發病的2個不可缺少的原因。如不及時控制、治療，NIDDM將導致機體發生一系列慢性并發癥，如腎功能衰竭、視網膜病變，增加心血管疾病的死亡率［2］。

臨床上已開發了一系列降糖藥物，緩解、控制NIDDM患者的血糖水平。在過去幾年中主要使用的有磺脲類藥物、α－糖苷酶抑制劑、雙胍類等藥物，長期服用這些藥物副作用較強，如低血糖及胃腸道反應等。近年研發治療糖尿病的藥物如過氧化物酶體增殖物激活物受體γ(PPARγ)激活劑－噻唑烷二酮(TZD)類在臨床使用過程中也相應引起水腫及體重增加等副作用［3］。更有研究報道，TZD類藥物可增加糖尿病患者心肌梗死的發生率［4］。這一系列降血糖藥物的作用機理主要是:促進胰島β細胞膜上K+－ATP通道關閉，引起胰島β細胞分泌胰島素;增強機體對胰島素的敏感性，加強外周組織對葡萄糖的攝取，抑制肝糖異生，減少肝葡萄糖輸出;增加肝糖原合成酶活性，與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)尤其是PPARγ結合，從細胞轉錄水平增強胰島素的作用，提高外周組織對胰島素的敏感性，調節糖脂代謝等。

以上藥物在機體內的作用過程在很大程度上與激活體內的“能量感受器”——腺苷酸激活蛋白激酶(AMP－activatedProteinKinase，AMPK)有關。運動刺激對于激活骨骼肌內AMPK是有一定理論依據的，對于NIDDM或高血糖水平患者，采用合理體育鍛煉可在一定程度上達到降糖藥物的效果。本文就運動對AMPK的影響進行綜述，旨在為體育鍛煉干預Ⅱ型糖尿病提供理論指導。

1 AMPK的分子結構及生物學功能

1．1 AMPK的分子結構 作為哺乳動物體內“能量感受器”，AMPK是一種異源三聚體蛋白，它是由催化亞基 α(63 kDa)、調節亞 β(40 kDa)和 γ(38 kDa)組成［5］。每一種亞基都包括2或3種亞型，其中α亞基包括 α1和 α2，β 亞基包括 β1和 β2，γ 亞基包括 γ1、γ2和γ3。β亞基起著支架作用，它可把α和γ亞基連接起來。AMPK的不同亞型在機體各組織中表達有所差異，使得AMPK的活性調節在不同組織和細胞中呈現多樣性。AMPKα1表達分布廣泛，α2在肝、骨骼肌和心肌中表達較高［6］，AMPKβ1在肝臟中高度表達，β2、γ3在骨骼肌中高度表達，3種亞基均是AMPK活化所必需的。從AMPK各亞基的分子結構分析:α亞基N末端包含一個激酶激活域，其Thr172的磷酸化是AMPK活化所必需的;C末端介導β和γ亞基的連接和作用過程［7］。β亞基N端包含有N－異淀粉酶結構域，可與糖原結合，C端介導與α和γ亞基形成異源三聚體［8］。γ亞基的N端后面包有4個串聯重復序列，每個串聯重復序列由60個氨基酸構成的CBS基序，每一對形成一個Bateman結構域，是AMP、ATP的結合位點，同時也能較弱地結合ATP，起到AMP的拮抗作用。最近研究發現，γ亞基2個位點結合ATP、AMP，另有第3個位點緊密結合AMP。

1．2 AMPK的活性調節 AMPK作為機體內的“能量感受器”，主要感受細胞內AMP、ATP及AMP/ATP的濃度變化，它是調控細胞ATP、AMP水平的“燃料開關”［9］。當細胞受到任何引起ATP生成減少與消耗增加的應激刺激時，AMP/ATP比值增加，AMPK則被激活，從而關閉消耗ATP的途徑，開啟產生ATP的分解代謝途徑。AMP激活AMPK主要通過以下3種方式共同協調作用。1)AMP通過與AMPK的γ亞基上Bateman結構域結合，異構激活AMPK。2)AMP激活AMPK的上游激酶，磷酸化AMPKα亞基上的Thr172位點。AMPK的上游激酶主要包括LKB1、TAK1(TGF-β活化激酶－1)和CaMKK(鈣調蛋白依賴蛋白激酶激酶)。LKB1可以直接磷酸化AMPK的α亞單位172位蘇氨酸而激活AMPK［10］;TAK1在 AMPK活化通路中具有中樞調節作用［11］;CaMKK對AMPK的活化是由細胞內鈣離子濃度的升高觸發的，AMP/ATP的比值并不發生改變［12］。3)AMP可抑制蛋白磷酸酶對AMPKα亞基上的Thr172位點的去磷酸化作用，從而使AMPK激活。

2 AMPK對NIDDM的影響

AMPK作為機體內的“能量調控開關”，主要通過調節糖脂代謝的相關代謝酶參與體內的糖、脂代謝改善NIDDM的代謝紊亂。

2．1 AMPK對NIDDM患者糖代謝的調節 NIDDM患者主要表現為:對胰島素敏感性下降，即胰島素抵抗;葡萄糖轉運載體－4(GLUT－4)轉運能力下降，周圍組織對糖利用不足，致使血糖升高。AMPK的激活可從多方位調節體內糖代謝。

首先，在肝臟中，活化的AMPK可通過對代謝酶快速、直接磷酸化及影響基因表達抑制葡萄糖生成。有研究結果［13］顯示，肝細胞內激活的AMPK可抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖－6－磷酸酶活性抑制糖異生。另有研究結果［14］顯示，尾靜脈注射組成激活型的AMPKα腺病毒使其過表達于小鼠肝臟中，可以減少再攝食誘導的糖酵解生成基因及其上游調節基因碳水化合物反應元件結合蛋白(ChREBP)的轉錄激活，且AMPK還可磷酸化其Ser568位點，使其與DNA的結合能力下降，從而抑制葡萄糖反應基因的轉錄。此外，活化的AMPK通過介導對孤兒受體SHP的調節途徑抑制糖異生［15］。

其次，在骨骼肌中，激活的AMPK可引起葡萄糖轉運載體蛋白－4(GLUT－4)轉位到肌細胞膜上，增加對葡萄糖的攝取。這一過程不依賴于胰島素激活的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途徑，同時AMPK可通過磷酸化轉錄因子開啟GLUT－4的轉錄表達［16］。目前也發現，AMPK介導的骨骼肌攝取葡萄糖可能是由于AS160被Akt磷酸化后，其GTP酶激活蛋白(GAP)活性受到抑制，使Rab蛋白更多轉化為GTP結合蛋白，促使GULT-4轉位到細胞膜上，增強葡萄糖攝取［3］。活化的AMPK不但可加強骨骼肌組織對糖的攝取，還可抑制糖原合成［17］。目前，對于AMPK促進脂肪組織攝取葡萄糖的作用研究較少，且結論不一。

2．2 AMPK對NIDDM患者脂代謝的調節 機體脂代謝異常可能是NIDDM的原發疾病［18］，它與糖尿病共同作用可導致動脈粥樣硬化。機體活化的AMPK對脂代謝也有明顯改善作用。無論是對肝臟還是脂肪組織中，激活的AMPK可通過磷酸化乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制其活性，減少丙二酸單酰輔酶A的合成，使脂肪酸合成減少［19］。同時丙二酸單酰輔酶A合成的減少解除對肉堿棕櫚酰轉移酶－1(CPT－1)的抑制，增強長鏈脂肪酸進入線粒體，促進氧化利用。另有研究結果顯示，AMPK的激活劑5－氨基－4－甲酰胺咪唑核糖核酸(AICAR)能抑制甘油－3－磷酸酰基轉移酶(GPAT)的活性，從而抑制甘油三酯的合成。

此外，AMPK還通過調節過氧化物酶體增殖物激活受體 γ輔激活因子 －1(peroxisome proliferatoractivated receptor－γcoactivator－1，PGC －1)的基因表達參與線粒體的功能與生物合成作用［20］。

3 體育鍛煉對AMPK的影響及對NIDDM的效果

從AMPK的生物學作用機制分析，其對NIDDM癥狀的改善有著明顯的促進作用。目前，針對NIDDM開發的主流降糖藥物二甲雙胍和TZD類藥物也是通過體內的AMPK起作用，但藥物的服用對人體存在著一定的副作用。體育鍛煉對預防NIDDM的作用也已被人們所認識，但體育鍛煉預防及治療輕度NIDDM的作用機理是否也通過激活體內的AMPK起作用，對何種NIDDM患者采用適合體育鍛煉手段降血糖及較具體的鍛煉處方尚缺乏全面的認識。

體育鍛煉促進骨骼肌組織攝取、利用葡萄糖是人們所共識的［21］，其依賴的信號調節機制、途徑并不十分清楚;但重要的是體育鍛煉時骨骼肌的強烈收縮涉及肌細胞內AMP濃度升高、ATP濃度下降及磷酸肌酸儲備減少，通過AMP結合γ亞基上Bateman結構域結合、激活AMPK的上游激酶，磷酸化AMPKα亞基上的Thr172位點、抑制蛋白磷酸酶對AMPKα亞基上的Thr172位點的去磷酸化作用等途徑，激活骨骼肌組織、肝臟和脂肪組織中的AMPK活性，發揮調節糖、脂代謝作用。最新研究結果［22］顯示，運動誘使腦源性神經營養因子(Brainderived neurotrophic factor，BDNF)水平在神經組織、血漿和骨骼肌組織中增多，BDNF在骨骼肌中是作為一種收縮誘導蛋白，它可激活AMPK，調節機體物質代謝，有益于NIDDM患者癥狀改善。

3．1 急性運動對骨骼肌AMPK的影響 大量研究結果顯示，急性運動中骨骼肌AMPK的激活與強度有著較密切關系。低強度運動(大約60%O2max以下)后，骨骼肌內 AMPK、AMPKα1、AMPKα2活性無顯著變化，隨著強度的增加(大約 60%O2max以上)AMPK、AMPKα2活性逐步升高，呈現出強度依賴。AMPKα1 卻未出現此類變化［23－26］，強度運動更易引起AMPKα2活性升高。也有研究觀察到，在長時間低強度(45%O2max)力竭性運動中，AMPKα2活性也呈現隨運動時間的延長逐漸升高，AMPKα1活性無變化［27］。

近來研究結果顯示，骨骼肌中存在的AMPK三聚體復合物類型僅有 AMPKα1β2γ1、α2β2γ1 和 α2β2γ3 3種，這3種三聚體復合物在不同的運動中其激活也有所不同。一般20 min以上強度運動(80%O2max)后，AMPKα2β2γ3三聚體活性增強，而其余 2種三聚體AMPK無變化，在短時間(30 s或120 s)的劇烈運動后，AMPKα1β2γ1、α2β2γ1 活性仍無變化，甚至降低，而 AMPKα2β2γ3 三聚體活性還是表現升高［28］。J．T．Treebak針對AMPKα2β2γ3三聚體活性在運動中的研究也有相同結果，同時，還發現中等強度(67%O2max)90 min 運動，AMPKα2β2γ1 三聚體活性在運動后60～90 min持續升高，而AMPKα2β2γ3三聚體活性僅在運動后30 min 升高［29］。AMPKα2β2γ3 三聚體能 磷 酸 化 ACCβ與 脂 肪 酸 氧 化 有 關［29］，而AMPKα2β2γ1三聚體能磷酸化 AS160蛋白，AS160磷酸化在胰島素調節GULT-4的胞吐作用轉運糖過程中起著重要作用［30－31］。

以上研究提示，在選擇激活骨骼肌中AMPK較佳的一次性運動方式可能是中等強度(60%～70%O2max)、較長時間(30 min以上)的運動組合。

3．2 長期體育鍛煉對骨骼肌AMPK的影響 動物實驗表明，骨骼肌中AMPK的反復激活可增加GLUT4和己糖激酶(HK)濃度，提高一些線粒體酶的表達，促進葡萄糖的代謝、利用。人類長期體育鍛煉是否也可使機體在安靜狀態下AMPK活性提高，更好地調節糖脂代謝呢?

長期耐力鍛煉可能會使機體骨骼肌AMPK處于較高水平。有報道稱，從事規律性運動(如每周進行4～8次長跑、騎自行車等)的健康人，雖然骨骼肌內AMPK各亞單位(α、β、γ)的mRNA水平與不從事體育鍛煉的人相比無差異，但從其AMPKα1蛋白水平分析明顯升高［32］。進一步研究發現，青年健康男性以70%～80%最大負荷強度進行每周4～6次、共3周耐力訓練，觀察耐力訓練后15 h、55 h后AMPK各亞單位蛋白濃度及AMPK活性顯示，α1、β2、γ1濃度明顯增加，α2、β1、γ2 沒有發生顯著性改變，而 γ3 蛋濃度下降，同時伴有 AMPKα1、α2 活性提高［33］。除此之外，長期耐力訓練還可提高內臟脂肪組織、肝臟中的 AMPK、AMPKα1和 AMPKα2的 mRNA 及 蛋 白 水平［34－35］。

此外，運動過程中AMPK的激活程度還受到骨骼肌糖原儲量、性別等因素的影響。骨骼肌糖原儲量低下時，其安靜狀態下和運動過程中AMPK的活性明顯高于肌糖原儲量充足時［36］;女性在進行一般身體活動時AMPK的激活程度弱于男性，這可能與女性骨骼肌含有較多的氧化型肌纖維數量和毛細血管密度有關［37］。

通過健康人群和動物實驗的結果驗證了無論是長期體育鍛煉還是急性運動對骨骼肌和其他組織中AMPK活性均有增強作用。運動誘導AMPK的增強作用可能對一些代謝疾病，如糖尿病、高血壓和肥胖等起到預防和治療作用。Apiradee等［21］在對12名肥胖NIDDM患者進行急性運動實驗研究中發現，一次40 min 50%O2max強度練習后不能增加AMPKα亞基上的Thr172位點磷酸化，40 min中等強度(70%O2max)有增加 AMPKα亞基上的 Thr172位點磷酸化、增強AMPKα1、α2及總AMPK活性的趨勢，且能增加促進脂肪酸代謝的ACC酶磷酸化，但這種運動誘導效應弱于健康正常體重人群。

目前，美國糖尿病協會、歐洲糖尿病研究會、美國內科學會均提出干預Ⅱ型糖尿病指導方案，一致認同運動干預的良好效果。美國糖尿病協會提出如果要升高胰島素水平，控制體重，減少心血疾病發病風險，每周至少進行150 min中等強度有氧練習或進行90 min力竭性有氧練習，具體方案是1周進行3次，隔天進行［38］。2006年美國糖尿病協會又明確提出，如沒有禁忌癥，Ⅱ型糖尿病患者也應進行1周3次，每次3組，每組8～10次重復的大肌肉群抗阻練習［39］。

4 展望

目前，針對NIDDM患者進行規律性運動對體內AMPK活性影響的研究相對較少，且較不全面。今后關于最適規律性運動對NIDDM或高血糖水平患者AMPK激活影響及其調節機制，何種NIDDM患者適合體育鍛煉預防、緩解癥狀將成為研究熱點。

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