N端腦鈉肽在心力衰竭診治中的應用進展

趙瑞剛 蔡俊彥 王軍力

心力衰竭是一組常見而復雜的臨床綜合征，是各種心臟病的嚴重階段，近年來有年輕化趨勢。由于早期心力衰竭常無臨床表現(xiàn)，且目前HF的診斷一般依靠臨床體征和影像學等輔助檢查來判斷，缺乏反映心功能不全的客觀指標，許多無癥狀的心力衰竭患者不能得到有效的藥物干預治療［1］。腦鈉肽(BNP)是一種主要由心室分泌的多肽類心臟激素，具有利尿、利鈉、擴張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經系統(tǒng)的作用。BNP作為心力衰竭診斷和預后評估的獨立危險因子已得到廣泛認同［2，3］。N 末端腦鈉肽原(NT-proBNP)是BNP前體肽分裂后的N端片段。研究證實，與BNP比較，NT-proBNP在血漿中的濃度更高，半衰期長因而在評定心功能不全方面比BNP更敏感［4］。有研究表明血清NT-proBNP水平是反映心功能狀態(tài)的強有力的客觀指標，可用于心力衰竭病情和預后的評估［5］。現(xiàn)就NT-proBNP的生物學特點及其在心力衰竭的臨床應用研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 NT-proBNP的生物學特性

NT-proBNP是BNP激素原(proBNP)分裂后產生的無活性的N端片段，主要在心肌細胞受到的容量負荷和壓力負荷增高時由左心室分泌。心肌細胞首先合成含108個氨基酸的proBNP，之后在內切酶的作用下切割為N端含76個氨基酸的NT-proBNP和C端含32個氨基酸的BNP，二者來源相同并且等摩爾分泌。檢測NT-proBNP可以反映體內心肌細胞受到的容量負荷和壓力負荷的大小。NT-proBNP為一直鏈結構，不具有生物學活性，其主要清除途徑是腎小球濾過，在心力衰竭患者中的濃度較BNP高1～10倍，與BNP相比更有利于心力衰竭的診斷。在運用生物工程技術合成BNP進行治療時，NT-proBNP的測定避免了藥物BNP對體內BNP濃度測定的干擾，可以真實反映體內BNP水平。但對于腎功能中度或重度受損的患者，NT-proBNP的測定受到腎功能的影響較大，難以真實地反映腎功能異常患者的心功能情況。

2 NT-proBNP在正常人的參考范圍

NT-proBNP在正常人的參考范圍國內外報道不一，2003年9月歐洲心臟病學會年會報告了一項在醫(yī)院急診科進行的BNP評價急性呼吸困難研究，結果發(fā)現(xiàn)對于急性呼吸困難患者的病因診斷，通過低BNP濃度(＜100 ng/L)排除心力衰竭，并對高BNP濃度(＞500 ng/L)患者立即開始有效治療，該報告較早報道NT-proBNP在正常人的參考范圍。Fragopoulou等［6］對希臘健康人群的研究得到結論：性別是影響NT-proBNP水平的主要原因，隨后為年齡、體質量指數和腎功能。Galasko等［7］認為，NT-proBNP值97.5%的上限，在45～59歲男性為100 ng/L，女性為64 ng/L;年齡≥60歲的男性為172 ng/L，女性為225 ng/L，該報道排除了性別、年齡、體質量指數和腎功能等影響NT-proBNP的因素，因而目前廣泛采用此結論。

3 引起NT-proBNP升高的因素

除了心力衰竭可引起NT-proBNP升高外，尚有很多可引起其升高的因素，充分了解可以引起NT-proBNP升高的因素有助于心力衰竭患者的鑒別，且在這些患者中測定NT-proBNP有助于疾病嚴重程度和預后的評價。Baggish等［8］總結了除心力衰竭外可引起NT-proBNP升高的因素，包括：(1)心肌疾病(如肥厚型心肌病、限制型心肌病)、心肌浸潤性病變(如淀粉樣變、病毒性心肌炎、心肌球形綜合征等);(2)心臟瓣膜病變，如主動脈狹窄、二尖瓣狹窄和關閉不全;(3)心律失常，主要是心房顫動;(4)肺心疾病綜合征，如肺動脈高壓、肺栓塞、睡眠呼吸暫停綜合征等;(5)其他疾病，如貧血、缺血性腦卒中、感染性休克、燒傷等。

4 NT-proBNP在心力衰竭中的應用

4.1 對充血性心力衰竭的診斷價值 Gustasson等［9］對367例懷疑心力衰竭的患者進行NT-proBNP測定和心臟超聲檢查，結果表明，左心室射血分數(LVEF)≤40%、≤30%患者NT-proBNP的受試者操作特征曲線的曲線下面積分別為0.87和0.93，以125 pg/ml(＜75歲)為切點，LVEF≤40%患者其診斷靈敏度、特異度分別為97%、46%，陽性、陰性預測值分別為15%、99%，LVEF≤30%患者其診斷靈敏度、特異度分別為100%、56%，陽性、陰性預測值分別為7%、100%，以450 pg/ml(＞75歲)為切點并不能提高診斷率，也就是說 NT-proBNP＜125 pg/ml能有效地排除心力衰竭。國外多中心大樣本應用NT-proBNP診斷心力衰竭的研究表明，NT-proBNP診斷心力衰竭的準確性在于它的高陰性預測值，從而使其能很好地排除心力衰竭，提高了其對心力衰竭的診斷率。史曉敏等［10］采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清NT-proBNP，結果NT-proBNP診斷心衰和左室收縮功能不全的臨界值分別為127.2 pg/ml和667.0 pg/ml，此時診斷心衰和左心室收縮功能不全的靈敏度和特異度分別為73%、100%和91.7%、85.7%。

4.2 對舒張性心功能不全的診斷價值 心力衰竭包括收縮功能不全和舒張功能不全，其中舒張功能不全占心力衰竭的40%～50%。評價心臟舒張功能的最佳方法是應用心導管檢查測定左心室舒張末期充盈壓，但因其為有創(chuàng)檢查且價格昂貴，難以在臨床上推廣應用。多普勒超聲心動圖是目前臨床上應用最廣泛的評價舒張功能的無創(chuàng)性技術，但其靈敏度不高，存在假性正常化等弊端，且受心率、年齡、心室負荷狀態(tài)和操作者的技術水平等因素的影響，臨床應用有一定的局限性。目前NT-proBNP主要應用于收縮性心力衰竭的診斷、鑒別診斷及預后分析。但也有研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在舒張性心力衰竭同樣具有相似的臨床意義［11，12］，研究發(fā)現(xiàn)治療后 NT-proBNP濃度下降與再住院率減少、長期預后改善有關［13］，因此，可用檢測NT-proBNP濃度來作為評價舒張性心力衰竭的診斷及藥物治療效果指標。

4.3 對心力衰竭治療效果的判斷 NT-proBNP可用于心力衰竭患者治療中藥物的選擇及療效監(jiān)測［14］。NT-proBNP可以用來指導利尿劑和血管擴張劑的應用，有可能代替Swan-Gans漂浮導管測定肺毛細血管楔壓來指導調整血管擴張藥物的劑量，若患者NT-proBNP很高，治療無效，則可采取其他治療措施，如心臟移植、植入心室輔助裝置和埋藏式心臟復律除顫器［15］。Murdoch等［16］對使用血管緊張素轉換酶抑制劑的慢性心衰患者根據血漿NT-proBNP水平給予劑量上的相應增減，不僅可以降低血漿NT-proBNP水平，而且可以明顯減慢心率及平均動脈壓。在治療前NT-proBNP水平較高的左心室功能不全患者，使用卡維地洛(β-受體阻滯劑)治療后降低了病死率，減輕了心力衰竭，提示NT-proBNP可作為選擇β-受體阻滯劑治療心衰的一項指標。根據NT-proBNP濃度變化來指導心力衰竭患者的治療，評價治療效果，及時調整治療方案，這對減少再住院、病死率有重要意義，持續(xù)保持NT-proBNP在其目標水平的患者遠期預后較好。

4.4 在心力衰竭預后評估及危險分層的應用 近年來研究表明，NT-proBNP水平的檢測，能夠客觀、精確地反映心力衰竭患者的嚴重程度，并與美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、LVEF、A～D分期三者具有良好的相關性［17］。多年以來，臨床醫(yī)生對心力衰竭患者心功能的評判運用的是NYHA分級方案。這種分級方案僅憑患者的主觀陳述，干擾因素較多，有時癥狀與客觀檢查有很大的差距，且患者之間的個體差異也較大;而NT-proBNP濃度反映心臟的代償功能，可以用來定量、客觀、準確地評價心功能狀況。江芳等［18］測定了135例病情穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者血漿NT-proBNP水平，并隨訪2年，結果發(fā)現(xiàn)，隨訪期間發(fā)生心血管事件和死亡的患者血漿NT-proBNP水平顯著高于未發(fā)生事件的患者;66例血漿NT-proBNP水平超過平均值的患者，在隨訪期內有11例(16.7%)死亡，30例(45.4%)發(fā)生心血管事件，而在血漿NT-proBNP水平低于平均值的患者中，隨訪期內無1例死亡，心血管事件的發(fā)生率僅為11.9%。心功能不全患者血漿BNP水平每增高10 ng/L，其27個月內的死亡危險性增高約4%，說明NT-proBNP在慢性心力衰竭患者的預后評估及危險分層中具有重要作用，是心力衰竭患者出院后死亡或心血管事件再住院的強有力預測指標。

4.5 在急性心肌梗死(AMI)的應用 AMI是常見急癥，早期、快速、準確的診斷以及預后評估對于指導臨床醫(yī)生采取合理的治療措施有重要意義。AMI時BNP的分泌主要位于梗死區(qū)與非梗死區(qū)交界處，此處室壁張力最大［19］。室壁張力受梗死面積、左心室形態(tài)改變、心肌機械應力等因素影響，因此BNP的測定能反映梗死面積和左心室功能，血漿BNP水平與AMI的梗死面積呈正相關，與LVEF呈負相關，BNP可作為AMI療效觀察的客觀指標之一［20］。血漿BNP水平升高，具有預測價值，可作為缺血范圍和嚴重程度及左心室功能受損的指標，進行危險分層并指導進一步治療［21］。血漿BNP增加的程度與梗死的面積呈正相關，心肌梗死后血漿BNP持續(xù)升高與進展性心室重構有關［22］。嚴密觀察BNP濃度可以進行早期干預治療。

盡管NT-proBNP沒有BNP的生物活性，但由于具有半衰期長、穩(wěn)定性良好等特點，作為心臟功能敏感的標記物，在心血管疾病尤其是急慢性心力衰竭早期診斷、治療、預后判斷中起著非常重要的作用。檢測簡便易行，利于基層開展。隨著研究深入，NT-proBNP將有可能開辟心血管疾病尤其是心力衰竭診治及預后評估的新模式。

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