天然藥物中多糖類成分抗糖尿病作用機制研究進展

秦靈靈 周靜鑫 徐暾海 劉銅華

糖尿病是全球性嚴重的公共衛(wèi)生問題，發(fā)展迅速，不但對人們健康造成巨大危害，對公共醫(yī)療開支也增加了更重的壓力。中國是包括中藥在內(nèi)的天然藥物的存儲寶庫，亟待從如此豐富的資源中探尋出一種安全性高的降糖藥物。多糖是由多個單糖聚合而成的大分子化合物，是中藥活性成分之一，具有多種功能。中藥中的多糖較多，一些單味中藥中的多糖成分具有顯著的降低血糖的作用，現(xiàn)圍繞抗糖尿病藥效作用研究較多的多糖有［1］:茶多糖、知母多糖、人參多糖、靈芝多糖、黃芪多糖、麥冬多糖、山藥多糖、黃精多糖、枸杞多糖、丹皮多糖、紫菜多糖、冬蟲夏草多糖、南瓜多糖、桑葉總多糖、薏苡仁多糖等多糖成分，本文將就不同的作用機制將單味藥中的多糖類成分加以綜述。

1 保護和修復(fù)胰島胰島β 細胞

許多從中藥中提取的多糖類成分可通過保護胰島β 細胞、修復(fù)受損胰島β 細胞，恢復(fù)或改善其功能而增加血清胰島素的含量，從而起到降血糖的作用的。

1.1 通過抗氧化、清除自由基，保護和修復(fù)胰島β細胞，促進胰島素分泌

糖尿病患者體內(nèi)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，而胰島細胞由于富含膜結(jié)構(gòu)因此極易受氧自由基的攻擊，因此大量的多糖類成分是通過抗氧化作用修護胰島β細胞，實現(xiàn)降低血糖的生物功能的。茶多糖(tea polysaccharides，TPS)是一類與蛋白質(zhì)結(jié)合的酸性多糖或酸性糖蛋白，是粗老茶葉中起到降血糖功用的有效之一。芮莉莉等［2］采用自發(fā)型2 型糖尿病KKAY 驗證了從粗老綠茶中提取出的TPS 的降低空腹血糖、降血脂的作用。另有學(xué)者［3］在一項探尋茶多糖降糖作用機制的實驗中，用15%的TPS 干預(yù)四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病SD 大鼠，結(jié)果顯示TPS 可顯著降低糖尿病大鼠血糖，提高血清胰島素水平，提示其作用機制可能是保護胰島β 細胞，從而促進胰島素分泌。另有研究［4］顯示南瓜多糖可以通過抗氧化作用減輕胰島素β 細胞損傷，從而降低糖尿病大鼠血糖水平的。通過抗氧化、清除自由基，保護和修復(fù)胰島胰島β 細胞實現(xiàn)降低血糖水平的多糖類成分還有白背三七多糖［5］、豆豉多糖［6］、石韋多糖［7］、苦瓜多糖［8］、大黃多糖［9］、玉竹多糖［10-11］、番石榴多糖［12］等。

1.2 通過抑制胰島β 細胞凋亡，保護和修復(fù)胰島β細胞，促進胰島素分泌

公惠玲等［13］探討了黃精多糖對鏈脲菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的降血糖作用及其可能機制，結(jié)果提示黃精多糖具有明確的降血糖作用，其作用機制可能與下調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表達，從而抑制Caspase-3 介導(dǎo)的細胞凋亡信號通路，進而增加胰島數(shù)目、改善胰島細胞形態(tài)，增加血清胰島素的分泌量有關(guān)。朱紅艷等［14］探尋了南瓜多糖降血糖的作用機制，結(jié)果提示在南瓜多糖作用下，糖尿病大鼠胰腺組織中Fas、Fas-L 蛋白表達水平降低，Bax 基因表達減弱、Bcl-2基因表達增加從而使Bcl-2/Bax 的比值增加，借此改善了糖尿病大鼠胰島β 細胞的凋亡，使胰島素分泌增加，從而降低血糖。中藥中多糖類成分通過抑制細胞凋亡，保護胰島β 細胞，實現(xiàn)降血糖藥效的還有靈芝多糖［15］、黃芪多糖［16］。

2 延緩胃腸道對碳水化合物的吸收

人體攝入的淀粉等碳水化合物在一系列消化酶的作用下在腸道完成消化、吸收過程，其中α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶起關(guān)鍵性作用。一些中藥的多糖成分可作為α-淀粉酶抑制劑或α-葡萄糖苷酶抑制劑，延緩或阻礙碳水化合物在胃腸道的代謝，從而降低人體血糖和血脂水平，預(yù)防餐后高血糖的發(fā)生。張海鳳等［17］報道了大黃多糖對α-糖苷酶的抑制作用，他們分別利用Caco-2 細胞模型和酶-抑制劑模型對比了大黃多糖和阿卡波糖對α-糖苷酶的抑制作用，結(jié)果表明大黃多糖具有一定的α-糖苷酶抑制活性，但是作用不顯著。全吉淑等［18］研究了茶多糖對α-糖苷酶、α-淀粉酶以及刷狀緣囊泡葡萄糖轉(zhuǎn)運能力的抑制活性，結(jié)果顯示茶多糖對α-淀粉酶以及α-葡萄糖苷酶均有一定的抑制作用，但是較弱，同時經(jīng)茶多糖干預(yù)后兔小腸刷狀緣囊泡的葡萄糖轉(zhuǎn)運活性降低，從而解釋了茶多糖降低血糖的機制之一是延緩或減慢碳水化合物在腸道的消化和吸收。另有實驗證明了桑葉多糖［19］、鼠李多糖［20］、絞股藍多糖［21］、蒲公英多糖［22］等都具有不同強度的α-糖苷酶抑制活性，從而達到降血糖效果。

3 改善脂代謝紊亂，減輕脂毒性

糖尿病患者通常糖代謝與脂代謝紊亂同時存在，一方面糖尿病發(fā)病有“脂毒性”的假說，另一方面，脂質(zhì)代謝紊亂尤其是血中的FFA 增加以及TG在非脂肪組織的異常積聚常常會誘發(fā)胰島素抵抗，從而導(dǎo)致T2DM 發(fā)生。具有降糖活性的中藥多糖類成分多數(shù)也具有顯著的調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。例如枸杞是臨床常用的降血糖的單味中藥，枸杞多糖是其主要的降糖活性成分，侯慶寧［23］的一項關(guān)于枸杞多糖對2 型糖尿病大鼠血糖、血脂的研究揭示了枸杞多糖可降低實驗大鼠血糖及血脂水平，增加組織的胰島素敏感性，并指出枸杞多糖改善糖脂代謝的作用是通過調(diào)節(jié)血脂水平，減輕脂毒性，改善胰島素抵抗實現(xiàn)的。劉雪芹［24］對于人工蟲草多糖干預(yù)T2DM 小鼠胰島素抵抗的研究結(jié)果顯示，人工蟲草多糖改善糖尿病小鼠糖耐量及胰島素抵抗指數(shù)，降低血清中的TG、TC、FFA 水平，這種藥理作用呈現(xiàn)劑量依賴性，據(jù)此得出人工蟲草多糖通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)紊亂，緩解IR 是其降糖機制之一的結(jié)論。另有研究［25］顯示當(dāng)歸多糖具有降糖降脂的作用，通過改善血脂和使脂肪酸再分布是其實現(xiàn)降糖作用的機制之一。其他一些研究顯示，紅芪多糖［26］降血糖的活性也是這一機制作用的結(jié)果。

4 改善胰島素抵抗

4.1 增加胰島素受體量/親和力，改善胰島素抵抗

肝臟和骨骼肌是胰島素發(fā)揮生理作用的主要的外周靶組織，胰島素通過與在細胞膜上的胰島素受體(InR)結(jié)合以及結(jié)合后激活受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實現(xiàn)其促進葡萄糖在靶組織的利用即代謝，從而發(fā)揮生理效應(yīng)的。若InR 在結(jié)構(gòu)、數(shù)目、親和力等方面發(fā)生異常改變，將會在受體水平上引起胰島素抵抗。正是因為InR 與胰島素抵抗的密切關(guān)系，所以在數(shù)量以及質(zhì)量上改善InR 將是緩解胰島素抵抗的重要靶點。多項研究已經(jīng)證明丹皮多糖-2b 確具有降低血糖的作用，在此基礎(chǔ)上王欽茂等［27］進一步探討了其作用機制，結(jié)果證實了2 型糖尿病大鼠動物模型經(jīng)丹皮多糖-2b 干預(yù)后，空腹血糖降低，糖耐量異常、血脂異常情況有所改善，并發(fā)現(xiàn)丹皮多糖-2b 能使肝細胞低親和力InR 最大容量顯著升高，顯示其能使肝細胞膜上低親和力InR，由此推斷增加肝細胞胰島素受體數(shù)量，增強胰島素敏感性，在受體環(huán)節(jié)緩解胰島素抵抗是丹皮多糖-2b 治療T2DM 主要的作用機制。

4.2 增加外周靶細胞受體后胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路敏感性，促進對葡萄糖的利用和代謝，改善胰島素抵抗

糖尿病尤其是T2DM 以胰島素抵抗為主要發(fā)病原因，在胰島素抵抗的眾多發(fā)病機制中，葡萄糖在胰島素外周靶組織的利用度下降或者代謝障礙是導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)病的最終環(huán)節(jié)也是多誘發(fā)因素的最終歸屬機制，即各種誘發(fā)因素可導(dǎo)致外周靶組織受體后胰島素信號通路異常(主要是PI3K 以及AMPK 通路)，干預(yù)細胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運機制，導(dǎo)致葡萄糖不能被細胞正常攝取，或者干預(yù)葡萄糖在細胞內(nèi)的代謝，導(dǎo)致葡萄糖在肝臟內(nèi)的代謝障礙，從而誘發(fā)了外周靶組織IR 的發(fā)生。因此從不同環(huán)節(jié)作用于受體后胰島素信號通路，最終提高葡萄糖在外周靶細胞的攝取率或促進葡萄糖的代謝，成為了治療IR 的重要入手點。因此對于中藥中具有降糖活性的多糖類成分是否也具有干預(yù)外周靶組織受體后胰島素信號通路，從而改善IR 的研究也日益成為了熱點。根據(jù)梁秋云等［28］人的研究成果顯示仙人掌果多糖有明顯的降血糖的作用，其作用機制可能與其增加肝臟和骨骼肌IR 以及骨骼肌內(nèi)GLUT4 mRNA 的表達有關(guān)。一項關(guān)于蟲草多糖對T2DM 小鼠影響的研究［29］顯示，蟲草多糖可改善T2DM 小鼠糖代謝異常，在骨骼肌內(nèi)可增加InsR、IRS-1 以及GLUT4 蛋白的表達水平，在肝臟組織可增強小鼠葡萄糖激酶(GK)、磷酸果糖激酶(PFK)活性，據(jù)此推斷蟲草多糖可增強外周組織(肝臟、骨骼肌)胰島素信號通路敏感性，改善葡萄糖的代謝與利用，從而緩解糖尿病小鼠胰島素抵抗，進而實現(xiàn)其降低血糖的藥效學(xué)作用的。從不同的胰島素信號通路角度入手，改善胰島素IR 的中藥多糖類成分還有黃芪多糖［30-34］，其可從PI3K、AMPK 兩條通路中的不同作用點從多環(huán)節(jié)干預(yù)胰島素受體后信號通路敏感性，從而實現(xiàn)改善IR 活性的。據(jù)報道桑葉多糖［35］也是通過作用于GLUT4 mRNA，環(huán)節(jié)胰島抵抗實現(xiàn)其降血糖活性的。

4.3 通過作用于脂肪組織分泌的脂肪因子，改善胰島素抵抗

糖尿病患者尤其是2 型糖尿病患者體內(nèi)脂肪組織異常積聚，導(dǎo)致異常分化的脂肪細胞分泌一些脂肪因子，這些脂肪因子進入循環(huán)中，作用于不同的靶組織，誘導(dǎo)IR 發(fā)生，進一步加快T2DM 的發(fā)生發(fā)展。中藥在防治T2DM 方面具有明顯的臨床功效，在隨之進行的篩選其各有效成分的研究后發(fā)現(xiàn)中藥中的多糖類成分具有較強的抗糖尿病的作用，其中一點是通過作用于脂肪組織，影響其分泌的與IR高度相關(guān)的脂肪因子的合成與分泌，間接環(huán)節(jié)IR，從而實現(xiàn)抗糖尿病活性的。其中以枸杞多糖的研究最代表:枸杞多糖具有明確的降血糖的作用，隨之關(guān)于其降糖機制的研究也是層出不窮，其中宗燦華等［36-37］人以脂肪組織中的脂聯(lián)素以及抵抗素為切入點探尋枸杞多糖降糖作用機制:研究表明以高脂飼料加小劑量STZ 誘導(dǎo)的T2DM 動物模型為研究對象，經(jīng)枸杞多糖干預(yù)后血糖、血脂水平明顯降低，胰島素敏感性增強，腎周脂肪組織脂聯(lián)素mRNA 表達增加、抵抗素mRNA 表達降低，由此推測枸杞多糖是通過改善脂代謝紊亂，增加脂聯(lián)素基因表達，減少抵抗素基因表達，改善IR，以實現(xiàn)其降低血糖作用的。另有研究顯示紅芪多糖［38］、黃芪多糖［39］、南瓜多糖［40］、桑葉多糖［41］等。

5 結(jié)語

綜上可見，多糖類成分廣泛存在于天然藥物中，并可從多個角度實現(xiàn)其抗糖尿病的作用，研究成果顯著，但是其中仍然存在一些問題:(1)動物模型上:現(xiàn)在應(yīng)用的動物模型多為激素刺激或者化學(xué)損傷造成的高血糖動物模型，這兩種動物模型與人類糖尿病尤其是2 型糖尿病的發(fā)病機制存在差異，因此采用與人類2 型糖尿病發(fā)病機制相似的自發(fā)性糖尿病動物模型進一步驗證這些多糖類化合物的藥效學(xué)作用將更具有科學(xué)性以及說服力;(2)大部分的多糖類化合物的研究僅停留在藥效學(xué)觀察上，或者對機制的淺層次的探討上，缺乏對其作用機制的深一步挖掘，若是將其作用機制做深入的探索，借以豐富其科學(xué)內(nèi)涵，這對于開發(fā)新型抗糖尿病藥物是十分必要的;(3)現(xiàn)有的研究缺乏對藥物量化的研究，雖然安全性高是天然藥物的主要特點，倘若實現(xiàn)安全性與有效性的最佳結(jié)合，對于藥物的應(yīng)用可提供重要的應(yīng)用依據(jù)。認識并解決上述問題，那么尋找出一種安全性高的抗糖尿病新型藥物將指日可待。

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