干細胞療法產品的發(fā)展現狀、研發(fā)進展及市場展望

馬培奇

（上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會 上海 200003）

干細胞療法是自1968年開始用于臨床醫(yī)學的，其標志為當年完成了世上第1例骨髓移植術，后者至今仍被用于治療某些腫瘤和遺傳性血液系統(tǒng)疾病，但被移植的造血干細胞來源卻逐漸從骨髓改為外周和臍帶血了。全球現每年約進行6萬例骨髓移植術，其中使用自體和同種異體造血干細胞完成骨髓移植術的患者數分別為近3.5萬和2.5萬例。除骨髓移植術外，預期來自多能間質干細胞（multipotent mesenchy-mal stem cells）以及來自多向多能胚胎干細胞（pluripotent embryonic stem cells）和誘導性多向多能干細胞（induced pluripotent stem cells）的產品也將分別于近、遠期獲準用于臨床應用。

1 已上市的干細胞療法產品

已上市和正在開發(fā)中的大多數干細胞療法產品利用的均是間質干細胞。目前，至少有3種骨生物產品使用間質干細胞作為同種移植物基質，即NuVasive公司的Osteocel、Orthofix公 司 的 Trinity和 Skye Orthbiologies公司的LiquidGen，它們被相信能夠促進骨生成和減少炎癥。干細胞移植物是骨移植物市場中增長最快的部分，預期2015年其全球市值將達6億美元。

間質干細胞療法產品也已在韓國和加拿大獲準用于其它適應證。FcB-Pharmicell公司的Hearticellgram-AMI是一種自體間質干細胞產品，2011年在韓國獲得批準，用于注入冠狀動脈內治療急性心肌梗塞。Anterogen公司的自體間質干細胞產品Cupistem和Medipost公司的同種異體間質干細胞產品Cartistem于2012年1月同時在韓國獲得批準，分別用于治療肛門瘺以及軟骨損傷和骨關節(jié)炎，但支持它們獲準臨床應用的相關研究數據至今還未公布。

2012年5月，Osiris治療學產品公司的同種異體間質干細胞療法產品Prochymal在加拿大獲得批準，用于治療難治性的兒科移植物抗宿主病。不過，Ⅲ期臨床試驗結果顯示，Prochymal治療對大多數患者無效，而其獲準依據僅來自一小部分亞組患者的陽性數據。

2 開發(fā)中的新干細胞療法產品

某些間質干細胞療法產品可望不久即獲準進入臨床應用（表1）。其中，Gamida細胞公司的StemEx是一種基于多份臍帶血的同種異體“成品”型間質干細胞療法產品，開發(fā)的目標適應證為骨髓移植術，估計2013年內可獲準上市。StemEx的競爭產品包括Mesoblast公司的間質干細胞產品，后者也為臍帶血造血干細胞療法產品，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。這兩種產品都以滿足現有骨髓移植術市場需求為目標，且均具有成為“巨型炸彈”級產品的潛力。

表1 現正處臨床開發(fā)后期中的主要干細胞療法產品

另一種有望獲準上市的在研干細胞療法產品是TiGenix公司（已于2011年被Cellerix公司兼并）的Cx601，其由來自同種異體脂肪的間質干細胞組成，目前正在進行用于治療復雜性肛周瘺的Ⅲ期臨床試驗，估計2014年第2季度可獲研究結果。

2.1 用于治療心血管疾病的在研干細胞療法產品

雖然間質干細胞在正常情況下不會產生在心血管病變中需予修復的細胞譜系，但一些臨床研究卻報告見有陽性結果。不過，作用機制不明，現主要被認為是間質干細胞的營養(yǎng)效應所致，即其在體內盡管會被迅速清除，但效應卻能得以持續(xù)。

在這一亞領域處于開發(fā)領先地位的是Baxter醫(yī)療保健公司的來自自體外周血的造血干細胞產品，后者以注入心肌內方式使用，目前正在進行用于減少難治性慢性心肌缺血患者心絞痛發(fā)作頻率的Ⅲ期臨床試驗，估計2016年6月可獲主要研究結果。至今獲得的研究數據顯示，該產品能夠修復心臟組織并提高心臟組織的血流量，從而減少患者的心絞痛發(fā)作頻率和提高其運動耐力。

Baxter醫(yī)療保健公司產品的直接競爭者是NeoStem公司的AMR-001，其是一種來自自體骨髓的富含造血干細胞的產品，以注入栓塞相關動脈方式使用，目標適應證為治療ST段抬高的心肌梗塞。缺血性組織生產的乏氧誘導因子會誘導產生基質衍生因子-1，而造血干細胞上的趨化因子CXC受體-4能與基質衍生因子-1結合，故AMR-001具有靶向缺血性損傷位置的性質。AMR-001目前正在進行Ⅱ期臨床試驗，估計2013年7月可獲初步研究結果。與上述Baxter醫(yī)療保健公司產品相比，AMR-001因作用機制已得到較好的了解，這對其日后的審批過程是有利的。

其它處于開發(fā)后期的旨在治療心血管疾病的干細胞療法產品還有Aastrom公司的Ixmyelocel-T，其由來自使用微創(chuàng)程序得到的自體骨髓細胞（除間質干細胞外，還包括單核細胞和巨噬細胞）組成，這些細胞被認為能夠促進免疫調節(jié)、血管生成和組織重構。Ixmyelocel-T目前正在進行用于治療嚴重肢體缺血癥和擴張性心肌病的Ⅲ期臨床試驗，估計2015年第1季度可獲初步研究結果。Bioheart和Cytori兩公司的干細胞療法產品亦已分別進入了Ⅱ期臨床試驗階段。Cardio3生物科學公司的C-Cure是一種能經該公司專有的“心臟修復”技術分化成心細胞、然后再注入心臟使用的自體間質干細胞產品，2012年1月已完成一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。Cytori公司的來自脂肪的間質干細胞產品也于2012年2月完成了一項用于治療心肌梗塞的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。但這兩個干細胞療法產品的研究結果至今仍未公布。Aldagen、Cardiogenesis和Pluristem治療學產品等公司亦在開發(fā)用于治療心血管疾病的干細胞療法產品。

2.2 用于治療其它適應證的在研干細胞療法產品

間質干細胞的細胞保護和免疫抑制性質使得它們有望用于治療類風濕性關節(jié)炎和節(jié)段性回腸炎（即克羅恩病）等自身免疫疾病。為此，在這一亞領域處于開發(fā)領先地位的Osiris治療學產品公司的Prochymal正在進行一系列臨床試驗，以致力證實其對自身免疫疾病治療的有效性。Alliancells生物科學和AlloCure兩公司也在開發(fā)此類干細胞療法產品。

糖尿病是干細胞療法的重要目標適應證之一。干細胞衍生的胰腺胰島β細胞能被移植至胰腺內，從而潛在治愈需予胰島素長期管理的1型糖尿病患者。不過，在這一亞領域仍有一些相關問題亟待解決，包括能否避免移植后的排異反應、移植后有否長期的治療應答和可否獲得充足的供體等。Cellonis生物技術、Ixion生物技術和ViaCyte三公司都在開發(fā)此類干細胞療法產品。

干細胞療法研究與開發(fā)的另一個主要應用目標是治療中樞神經系統(tǒng)疾病。目前，BrainStorm治療學產品和NeuroGeneration兩公司正在積極開發(fā)用于治療帕金森病的干細胞療法產品；Neuralstem公司則在研究來自胎兒組織的人神經細胞產品，后者被認為可能具有神經保護作用。ReNeuron公司也在研究一種來自胎兒的神經細胞產品ReN001，并已開始在缺血性卒中幸存者中進行一項臨床試驗。此外，Stem Cell治療學產品公司的旨在使卒中后功能性腦質再生的NTx-265和StemCells公司的旨在治療神經元蠟樣脂褐質沉積癥（即巴登病）的人神經細胞產品亦已進入了臨床試驗階段。StemCells公司還在開發(fā)用于治療阿爾茨海默病和年齡相關黃斑變性的干細胞療法產品。

2.3 多向多能干細胞產品的研究與開發(fā)

胚胎干細胞研究已受到廣泛重視，University College London和Pfizer兩公司以及Advanced細胞技術公司目前都在探索胚胎干細胞產品用于治療視網膜疾病的可能性，主要目標適應證是年齡相關黃斑變性，后者可經植入分化的胚胎干細胞予于逆轉。Stemedica細胞技術公司也在使用一種“耐缺血”的視網膜色素上皮細胞產品進行著用于治療年齡相關黃斑變性的早期試驗。不過，胚胎干細胞療法產品離獲準上市時間相對較遠，而誘導性多向多能干細胞因還存在相對基因組不穩(wěn)性等問題，距臨床應用時間更遠。

3 近期干細胞療法市場展望

2011年，全球干細胞療法產品市值為27.2億美元，但此市場幾乎全由間質干細胞療法產品組成和占有。此外，干細胞生物庫和干細胞輔助產品的合計銷售額也達26.5億美元。干細胞療法因應用前景廣闊且研究與開發(fā)日益深入，其總市場預期到2016年將擴展至89億美元（年復合增長率為10.6%）（表2）。干細胞療法產品近期最可能在新型造血干細胞療法以及心血管和自身免疫疾病的間質干細胞療法方面取得重要進展，遠期則有望在再生醫(yī)學、包括器官再生及其置換方面獲得突破。

表2 全球干細胞療法市場發(fā)展預測