溴隱亭在治療圍生期心肌病中的應用價值

裴鳳雙 張翠榮

圍生期心肌病(peripartum eardiomypathy，PPCM)是指既往無心血管系統的疾病史，而在妊娠期的最后1個月至產后5個月以內出現的原因不明、以左心室收縮功能減退和典型急性心力衰竭為主要表現的心臟病。PPCM發病率在世界各地差異很大，總體發病率較低，在西方國家估計范圍在1/4 000～1/2 300妊娠次［1-3］，發展中國家較高。近年來世界各地報道顯示平均發病率有逐年上升趨勢，我國目前尚無確切的流行病學資料［2］。該病多發生于30歲左右的經產婦，如發現及時，及早治療，可明顯縮小擴大的心臟，改善心功能，預后尚好。隨著對PCMM致病因素和發病機制的深入研究，認為泌乳素與PCMM關系密切。國外報導顯示PCMM治療合并應用溴隱亭取得良好效果［1］。我們從2010年1月至2012年4月來收住的PCMM患者中隨機選取6例，經知情同意告知后在常規治療的同時合并應用溴隱亭，效果顯著，報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組6例患者，年齡26～34歲，平均28歲，初產婦2例，經產婦4例(其中1例為三胎)，孕前無心肌炎、擴張型心肌病等心臟病史，發病時間1例為產前2周，余均在產后5個月內;6例均經剖宮術分娩。臨床表現：6例均有心悸、胸悶、疲勞、活動氣促癥狀，伴咳嗽、咯粉紅色泡沫痰1例，頸靜脈怒張、肝腫大2例，心臟聽診心尖部可聞及2～3級收縮期雜音4例，可聞及舒張期奔馬律2例。心電圖檢查：心電圖均有異常：ST-T改變6例，Ⅰ度房室傳導阻滯1例。超聲心動圖檢查：左心室擴大4例，左房擴大3例，全心擴大2例，左心室射血分數均＜50%。按紐約心功能評級(NYHA)心功能Ⅱ級1例，心功能Ⅲ級5例。

1.2 診斷標準 依據Demakis等所設定的標準：(1)妊娠期后1個月至產后5個月以內出現的繼發于左心室收縮功能減退的進展性充血性心力衰竭;(2)無確切病因可循，可排除其他心肌病的診斷;(3)既往無基礎心臟病變歷史;(4)超聲心動圖顯示左心室收縮功能減退的特征。射血分數＜45%及左心室舒張末期直徑＞2.7 cm/m2體表面積(BSA)。

1.3 治療方法 以傳統的治療擴張型心肌病的手段強心、利尿、擴血管及血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑為主，在此基礎上于診斷明確后合并服用溴隱亭(本組1例產前發病的溴隱亭治療亦從產后開始)2.5 mg，2次/d，連續服務2個月。

1.4 結果 經傳統治療合并服用溴隱亭，心力衰竭控制出院后繼續服藥2個月。5例均在出院后6個月內心功能恢復，另1例癥狀明顯改善。門診隨訪3年，6例心電圖恢復正常、5例心臟形態恢復正常，1例左心室射血分數升高50%以上，6例均無死亡。

2 討論

2.1 發病原因及臨床表現PPCM是指發生于妊娠晚期至產后6個月內的擴張性心肌病，發生于妊娠晚期占10%，產褥期及產后3個月內最多，約占80%，產后3個月以后約占10%［4］。PPCM的確切病因尚不清楚，其病因取決于孕期相關因素的互相作用，如增加的血流動力學壓力、血管活性激素、胎兒期微嵌合體以及共同導致PPCM發展的原發性免疫與遺傳環境，而高齡初產婦、多產婦、有妊娠中毒癥病史及高血壓者發生PPCM的危險性將大大增加。臨床和實驗數據表明炎癥、自身免疫過程、細胞凋亡、內皮功能障礙是典型的PPCM的病理生理改變。由于多數正常妊娠女性于分娩前1個月亦可出現程度不等的呼吸困難、疲乏以及足部水腫等癥狀，與充血性心力衰竭早期的臨床表現相類似，故分娩前PPCM確診率較低，因此，分娩期的產婦應密切關注其包括陣發性夜間呼吸困難、胸痛、咳嗽、頸靜脈怒張以及房室瓣反流所致心臟雜音等特征性臨床表現，以免延誤診斷。本病病死率為18%～56%，其預后取決于患者分娩后6個月內左心室大小及其功能的進展，因此，PPCM患者若在開始的6月內心功能得以恢復，其預后將大大改善。

2.2 分娩注意事項 分娩前PCMM患者，按傳統擴張型心肌病治療后心功能一般能獲得改善，但在分娩過程中因子宮收縮，外周阻力及回心血量增加，以及屏氣、疼痛、交感神經興奮，均使心臟負荷加大，特別是第二產程，心力衰竭發生率最高。心功能達Ⅱ級者即應縮短產程，采取措施盡快結束分娩，心功能Ⅲ級以上者主張采用剖宮產。本組有1例為分娩前PCMM，選擇剖宮產分娩，即是出于這方面考慮。另外手術過程麻醉宜淺不宜深，最佳方式為持續硬膜外麻醉，亦可選擇持續蛛網膜下腔麻醉和蛛網膜下腔一硬膜外聯合麻醉，并應注意控制脊神經麻醉的不良反應。

2.3 垂體泌乳素被認為是圍產期心臟病發病機制的一個潛在危險因素［5］。全長泌乳素分子的分子量為23 kDa，有促血管生成的作用，通過組織蛋白酶或各種金屬蛋白酶水解為抑制血管生成的16 kDa分子形式，16 kDa形式被認為最終誘導了內皮細胞的分解和凋亡。Hilfiker等［6］在PPCM患者心內膜活檢組織中發現了Cathepsin D表達的上調和STAT3表達的下調，并通過構建心肌特異性信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3，STAT3-KO)基因敲除雌性小鼠模型，實驗證據顯示在產后STAT3-KO老鼠心臟中，23 kDa泌乳素是被水解成16 kDa形式，從而驗證了氧化應激-組織蛋白酶D-16 kDa泌乳素這一級聯反應在PPCM發病中的重要作用。研究認為，在懷孕期間氧化應激水平上升，并會在懷孕的最后一個階段達到頂峰，PPCM患者STAT3表達下調，氧化應激進一步強化，在上述級聯反應的誘導下，23 kDa泌乳素被水解成16 kDa并發揮其抗血管生成、破壞內皮細胞、促進細胞凋亡、促纖維化的作用，最終導致心肌病理性改變。溴隱亭是多巴胺受體D2的激動劑，能抑制垂體及組織中泌乳素的釋放，阻斷氧化應激-組織蛋白酶D-16 kDa泌乳素的級聯反應。Hilfiker-Kleiner等［6］在PPCM小鼠模型中單獨使用溴隱亭后發現心肌損害有所逆轉［6，7］，包括氧自由基的減少、心肌毛細血管密度的增加、纖維化程度的減輕。對PPCM患者，無論是癥狀明顯的急性心衰發作，還是無明顯癥狀的心功能不全，在傳統方法外加用溴隱亭，治療后左室收縮功能和射血分數均有了顯著的改善，并能有效預防再次妊娠的PPCM發生［8］。研究表明在給予標準治療基礎上應用溴隱亭治療PPCM組與僅采取標準治療相比明顯獲益，采用標準治療的PPCM組死亡率為40%，而加用溴隱亭治療組病死率為10%，存活者標準治療組左心室射血分數從27%提高到36%，而接受溴隱亭治療組左室射血分數從27%提高到58%［9］。既往曾診斷PPCM的患者再次妊娠在接受標準治療基礎上，分娩后立即應用溴隱亭，可預防PPCM再次發作。

由于本組樣本量較少，觀察時間也較短，盡管國外已有不少關于應用溴隱亭治療PPCM獲得成功的報道，但目前尚無權威機構對該藥臨床應用進行專門評估，溴隱亭能否成為治療圍生期心肌病的常規藥物，還有待于以后的進一步研究。

1 Pearson GD，Veille JC，Rahimtoola S，et al.Peripartum cardiomyopathy：National Heart，Lung，and Blood Institute and Office of Rare Diseases(National Institutes of Health)workshop recommendations and review.JAMA，2000，283：1183-1188.

2 Sliwa K，Fett J，Elkayam U.Peripartum cardiomyopathy.Lancet，2006，368：687-693.

3 Fett JD，Christie LG，Carraway RD，et al.Five-year pro-spective study of theincidence and prognosis of peripartum cardiomyopathy at a single institution.Mayo Clinic Proceedings，2005，80：1602-1606.

4 樂杰主編.婦產科學.第7版.北京：人民衛生出版社，2008.141.

5 Lfiker Kleiner D，Sliwa K，Drefler H，et al.Peripartum Car-diomyopathy：Recent InsiSilts in its Pathophysiology.Trends Cardiovasc Med Vol，2008，18：173-179.

6 Hilfiker KD，Sliwa K，Drefler H，et al.Peripartum Cardiomyopathy：Recent Insi Silts in its Pathophysiology.TCM，2008，18：173-179.

7 Hilfiker KD，Kaminski K.A Ca-thepsin D.Cleaved 16 kDa Form of Pmlactin Mediates Postpa-rtum Cardiomyopathy.Cell，2006，128：589-600.

8 李素梅.血紅蛋白濃度對圍生期心肌病患者預后的影響.河北醫藥，2011，33：999-1000.

9 Sliwa K，Blauwet I，Tibazarwa K，et al.Evaluation of bromocr iptine in the treatment of acute severe peripartum cardiom yopathy a proof of concept pilot study.Circulation，2010，121：1465-1473.