高尿酸血癥與心血管疾病關系的研究進展

洪 冰，王連環，林祥燦

(海洋石油總醫院，天津 300452)

近年來，隨著高蛋白、高嘌呤食物攝入增加及利尿藥、阿司匹林等藥物的廣泛應用，高尿酸血癥(HUA)的發病率明顯升高。臨床已發現，HUA除可導致痛風外，還與冠心病、高血壓病、心力衰竭等心血管疾病密切相關?，F將近年來HUA與心血管疾病相關性的研究進展作一綜述。

1 HUA的概念和成因

HUA是以體內嘌呤代謝紊亂、尿酸增高為特征的疾病。人類體內尿酸由外源性和內源性兩部分組成，自富含核苷酸的食物中分解而來的屬于外源性，而從體內合成和核酸分解而來的為內源性。內源性的嘌呤，經黃嘌呤氧化酶在肝、腸作用下形成最終降解產物。人類尿酸庫約有1.2 g，其中2/3經尿排出1/3由腸道內排出(或在腸道內被細菌分解)。尿酸是人體內嘌呤代謝的最終產物，血尿酸濃度的高低取決于體內嘌呤合成量、食入量和尿酸排出量之間的平衡狀態。任何原因引起的尿酸生成增多和(或)排泄減少，都會導致血尿酸濃度升高。人體血尿酸水平受其產生和排出的多少及某些病理生理因素的影響，與尿酸攝入量關系不大。目前，國外HUA的定義為血尿酸男性≥416 μmoL/L、女性≥360 μmoL/L，國 內 以 ≥ 420 μmoL/L 為 標 準［1］。HUA形成的常見原因有以下兩點:①尿酸生成增多:主要由外源性嘌呤攝入過多或嘌呤代謝過程中酶的缺陷所引起。②腎臟尿酸排泄減少:包括腎小球尿酸濾過減少、腎小管重吸收增多、腎小管尿酸分泌減少以及尿酸鹽結晶在泌尿系統的沉積。

2 HUA與冠心病流行病學的關系

2.1 尿酸增高是冠心病的獨立危險因素 目前越來越多的研究證實，尿酸增高是冠心病的獨立危險因素。Kim等［2］對26項前瞻性隊列研究進行Meta分析后發現，HUA明顯增加冠心病事件發生的風險，是冠心病的獨立危險因素。另有國外研究證明，HUA是代謝綜合征的組成部分;大量流行病學證據和臨床研究顯示，HUA與心血管事件的發生率及病死率相關，是心血管事件的獨立危險因素［3］。美國第三次全國健康及營養狀況調查(NHANESⅢ)研究結果顯示，血尿酸水平＞357 μmol/L是冠心病的獨立危險因素［4］。黎聲飛［5］發現，冠心病組 HUA 患者較對照組明顯增多，支持HUA是冠心病的獨立危險因素。至于HUA導致冠脈粥樣硬化的發病機制，基礎研究認為，尿酸沉積于血管內皮可直接損傷血管內膜，或通過誘發炎癥反應、產生氧自由基而損傷血管內膜;國內臨床研究發現，血尿酸水平越高，血管內皮功能越差，進一步證實血尿酸是冠心病的重要危險因素［6］。在急性冠脈綜合征中，尿酸也扮演著重要的角色。一項對212例急性冠脈綜合征患者的研究顯示，不穩定至心膠病(ACS)組血尿酸明顯升高，與對照組比較差異有統計學意義;在控制其他變量因素影響后，血尿酸與ACS組冠脈評分呈顯著相關性。說明血尿酸作為反映動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應的標志，是ACS的危險因素之一［7］。

2.2 血尿酸水平與冠脈病變程度和預后呈正相關

2.2.1 HUA致冠狀動脈硬化的機制 近來研究及薈萃分析進一步證實，HUA增加心血管事件的危險性，且獨立于傳統的心血管危險因素之外，機制可能與尿酸水平增高促進氧化應激、導致內皮功能障礙及血管平滑肌細胞增殖，進一步導致心室重構、慢性心力衰竭、猝死等嚴重并發癥有關［8～11］。心血管系統中產生尿酸的部位主要是血管壁，血中尿酸水平增高有可能是機體試圖通過內源性氧化劑如尿酸的產生來保護自身免受自由基的毒性作用，同時尿酸結晶又可引起炎癥反應［7］;尿酸可直接損傷血管內膜，通過促進血小板黏附聚集、影響凝血纖溶功能及嘌呤代謝途徑而促進血栓形成。HUA時，氧自由基生成增加，并參與炎癥反應［12］，可使低密度脂蛋白發生過氧化，而氧化型低密度脂蛋白可致動脈粥樣硬化;氧自由基可激活單核細胞和血小板釋放炎性細胞因子、趨化因子等，促進血管平滑肌增生、內膜增生、內皮細胞脫落和血小板黏附，形成不可逆斑塊和血栓;氧自由基還可損傷內皮細胞，使脂質容易進入血管內皮細胞并促進其釋放內皮素、表達黏附分子，促進粥樣斑塊形成。另外，HUA時，尿酸鹽沉積于血管壁，可直接損傷血管內膜而導致動脈硬化［13］。以上機制可能與HUA導致冠狀動脈粥樣硬化有關。最近流行病學調查顯示，HUA與冠心病病死率呈正相關。

2.2.2 尿酸水平與冠狀動脈的病變程度相關 王品曉等［14］對388例冠心病患者的研究顯示，隨血尿酸水平增高，冠狀動脈病變從單支、雙支向多支遞增;在控制性別、年齡、吸煙、高血壓、血糖、TC、LDLC的影響后，線性回歸分析仍顯示HUA與冠心病病變程度密切相關。另外一項國內對156例冠心病組和對照組的研究顯示，冠心病組血尿酸水平明顯高于對照組，且隨冠狀動脈病變程度加重，血尿酸水平逐步升高［15］。揭示說明血尿酸水平與冠狀動脈病變程度呈正相關。

至于HUA對男性和女性影響有所不同的原因，大量流行病學研究考慮與雌激素水平有關。一項臨床研究發現，HUA組較健康對照組血清VLDL上升，提示HUA組發生了與心血管疾病相同的脂類代謝改變，此從分子水平反映了HUA與心血管疾病的聯系。根據上述研究推斷，雌激素對不同性別患者HUA導致的動脈硬化也會造成不同的影響。張晶等對647例冠心病患者和對照組根據性別進行了對照研究，其中Gensini評分系統用于定量評定各支冠脈的狹窄程度，結果顯示HUA與冠心病發生的關系亦存在性別差異，女性患者的HUA比例高于對照組，且HUA僅在女性是冠心病發生的影響因素;Logistic回歸分析顯示，與女性非HUA者相比，女性HUA患者年長5歲時其冠心病發生危險增加1.78倍。此可能與雌激素的保護作用有關。Freedman等研究發現，很多HUA患者易發生冠心病，并以心肌梗死為主，血尿酸水平每增加3 μmol/L，女性死亡率及缺血性心臟病相對危險增加1.48倍。因此，盡管對女性患者群體的現有分析不支持對年齡調整后HUA與冠心病的發生存在關聯，臨床診斷中亦應重視高齡女性HUA患者發生冠心病的危險。

2.2.3 HUA與冠心病的預后相關 HUA是否是冠心病病情的獨立預測因子尚存在爭議。有報道患者血尿酸水平每增加59.48 μmol/L，其因心血管及缺血性心臟病病死的危險性增加1%［16］。國內研究顯示，HUA確實是冠心病較為顯著的危險因素，是其病變程度的一個預測因子;長期HUA與冠心病(包括急性心肌梗死)的發病存在一定關系，尤其在合并其他冠心病易患因素時更為顯著，同時也對冠心病患者的預后產生影響［17］。新近研究報道，血清尿素水平與冠狀動脈粥樣斑塊穩定性密切相關，有可能作為評價冠心病患者斑塊穩定性的分子生物標志物。

3 HUA致高血壓的流行病學研究

3.1 HUA導致高血壓的機制 尿酸增高引起高血壓的發病機制可能與慢性HUA抑制腎素—血管緊張素系統興奮和下調神經型一氧化氮合成酶表達有關［18］。Johnson 等［19］證實，HUA 可抑制內皮一氧化氮釋放、引起血管收縮，進而導致血壓升高，晚期則產生鹽敏感的腎依賴性高血壓。同時，高血壓可能成為HUA的促發因素，原因之一為引起大血管病變、微血管病變，使組織缺氧，血乳酸水平增高，與尿酸競爭排泄，最終導致血尿酸水平增高;二是部分高血壓患者在長期使用噻嗪類利尿劑后血容量減少，使尿酸重吸收增加，引起 HUA［20］。另外。由于尿酸增高，尿酸結晶本身對小血管內膜有損害，又可加重高血壓并促進并發癥的發生，造成惡性循環。

3.2 血尿酸水平與血壓分級和靶器官損害的關系尿酸鹽作為炎性物質，可刺激中性粒細胞釋放蛋白酶和氧化劑、刺激肥大細胞、激活和促進血小板聚集、血栓形成，而由血小板釋放的細胞因子可促使血管平滑肌增生。有研究證實，隨血壓分級的增高，血尿酸水平逐漸增高。王小婕等［21］研究顯示，老年高血壓患者血尿酸水平明顯高于同齡無高血壓者，其水平隨血壓分級升高雖無統計學變化，但有增高趨勢。郝雨民［22］將原發型高血壓患者298例按照尿酸水平分為HUA組77例和正常尿酸組222例，結果發現HUA組左心室肥厚、腦梗死、腎損害、視網膜病變等靶器官損害的發病率顯著高于正常尿酸組，可見尿酸與高血壓靶器官損害的發生有關;調整年齡、性別、吸煙、飲酒、腎小球濾過率等危險因素的影響后，尿酸與靶器官損害發生的聯系依然存在。

4 HUA加重心力衰竭的流行病學研究

4.1 HUA加重心力衰竭的機制 發生心力衰竭時，血液低氧狀態會使糖酵解增加、三磷酸生成減少，而三磷酸腺苷的消耗可促使嘌呤降解為黃嘌呤、次黃嘌呤、肌酐和尿酸，隨心力衰竭程度的好轉，患者血尿酸濃度會相應下降;患者氧攝入量降低、氧分壓下降，使黃嘌呤氧化酶基因表達增強，黃嘌呤氧化酶被激活，促使腺嘌呤降解為肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤和尿酸;患者心排血量減少、腎灌注不足、腎小囊內壓下降，導致腎素—血管緊張素系統激活，腎臟對尿酸和鈉的重吸收增加、尿酸排泄受到抑制，導致血尿酸水平升高。慢性心衰時交感神經興奮，兒茶酚胺類神經遞質及腎血流增加，并參與炎癥反應;而尿酸通過對細胞膜結構中不飽和脂質的過氧化作用，使細胞膜結構和功能受損，從而導致心肌病變、心肌代謝障礙，引起心肌舒縮功能障礙、心功能不全。

4.2 血尿酸水平與心衰的嚴重程度和預后相關大量臨床研究表明，慢性心衰患者血尿酸水平顯著高于健康對照組，且隨心功能分級升高水平顯著升高。國外研究［9］證實，慢性心衰時血清尿酸水平顯著升高，并與心衰嚴重程度和不良預后獨立相關。田勝國等將56例心衰患者按心功能NYHA分級分為Ⅱ級18例、Ⅲ級24例、Ⅳ級14例，結果發現患者血尿酸水平與心功能惡化程度相關，提示血尿酸水平可反映病情及預后。劉喜等［23］研究顯示，冠心病心功能不全組HUA發生率(46.15%)明顯高于心功能正常組(15.20%)，P ＜0.01;隨心功能不全程度加重，HUA 發生率顯著升高。提示血尿酸水平與冠心病心功能不全嚴重程度呈正相關，其測定對心功能不全預防及早期治療有指導意義。

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