慢性骨髓炎治療過程中實施臨床藥學監護1例報告

唐 翊

(中南大學湘雅醫院藥學部，湖南長沙410008)

患兒男，10歲，2012年6月12日騎自行車摔跤后感右側下肢疼痛，腫脹不適，于當地醫院行右下肢X線檢查結果無明顯異常，未予重視，10 d后患兒因右側下肢疼痛加重并發熱(40．2℃)于湘雅醫院就診，血常規示 WBC 20×109/L，NE%85．5%，ESR 95 mm/h，CRP 79．5 mg/L，PCT 5．33 μg/L，MRI檢查診斷為右側股骨骨髓炎并膿腫形成，結合病情及相關檢查，患兒出現感染中毒癥狀，不排除敗血癥可能，回當地醫院住院治療?？紤]患兒血源性骨髓炎發病后未及時就診且未行規范抗感染治療，并發敗血癥可能，6月23日入院后給予克林霉素抗感染，并完善血培養，2 d后血培養結果為金黃色葡萄球菌(MRSA)，更改抗生素為萬古霉素。6月24日行右下肢切開排膿，右股骨鉆孔減壓或開窗引流病灶清除、持續灌洗引流術，石膏外固定術，取分泌物培養，6月27日分泌物培養結果仍為MRSA。6月29日復查血常規 WBC 11．8 ×109/L，NE%75．1%，較前明顯下降說明抗感染治療有效，但血生化檢查ALT 96 IU/L，AST 122．8 IU/L 較前升高，為此，臨床藥師開始對該患兒進行藥學監護，參與臨床會診。①第1次干預?；純篗RSA感染所致化膿性骨髓炎、敗血癥，予萬古霉素抗感染治療5 d，體溫下降，血WBC較前明顯下降，抗感染治療有效，但患兒ALT、AST進行升高，6月30日臨床藥學會診是否藥物所致:萬古霉素主要毒副作用為耳、腎損害，偶有報道可致肝損害［1］，MRSA患兒，病情危重，建議繼續萬古霉素抗感染，加用還原型谷胱甘肽注射液護肝治療，并動態監測肝腎功能，如繼續升高，再考慮調整抗生素?；純豪^續使用萬古霉素期間，肝酶未再繼續升高。②第2次干預。萬古霉素治療20 d后結合臨床表現改用氟氯西林(0．5 g，1次/8 h)抗感染，后因多次細菌分泌物培養(7月18日、7月21日)均為銅綠假單胞菌，結合藥敏結果選用在骨組織具有有效濃度的氨曲南抗感染。期間復查右股骨X線片:局部骨吸收明顯，有炎性骨痂生長，無明顯病理性骨折;C反應蛋白明顯下降(10．5 mg/L)。予氨曲南抗感染25 d后，復查細菌分泌物培養(8月15日、8月20日)仍為銅綠假單胞菌，藥敏結果提示對氨曲南中敏，8月17日培養結果為鮑曼不動桿菌，泛耐藥菌。8月25日臨床藥學第2次會診:根據細菌培養原則，多次復查后僅1次為鮑曼不動桿菌，不排除污染可能;同時分泌物為淺綠色，符合銅綠假單胞菌的生物學特性，建議根據藥敏結果選用頭孢吡肟(1 g，1次/8 h)。③第3次干預?；純菏褂妙^孢吡肟期間，多次復查血常規示血WBC下降(9月10日 WBC 3．5 ×109/L，NE%45．8%，9 月11日 WBC 2．8 ×109/L，NE%33．6%)，C 反應蛋白3．9 mg/L，同時右側下肢敷料滲濕，傷口引流液呈淺綠色膿性分泌物，9月10日分泌物培養仍為銅綠假單胞菌，泛耐藥菌。9月13日臨床藥學會診:患兒血WBC進行性下降，不排除藥物所致可能，建議停頭孢吡肟;同時骨髓炎感染未控制，建議改用頭孢哌酮舒巴坦聯合磷霉素抗感染;患兒情緒低落，進食欠佳，建議加強營養支持。停用頭孢吡肟4 d后復查血常規示WBC恢復正常，考慮藥物性骨髓抑制可能性大。④第4次干預。患兒予頭孢哌酮舒巴坦+磷霉素抗感染后，傷口引流液漸少，10月1日復查相關檢查如C反應蛋白、降鈣素原均無明顯異常，遂于10月5日停用全身抗感染藥物。10月20日患兒突感右下肢遠端腫脹，有畸形骨杈感，考慮病理性骨折，立即右股骨X線片:右股骨遠端病理性骨折，予石膏擴大后檢查見竇道形成，清創擴創后見大量膿性分泌物滲出。10月23日臨床藥學第4次會診:患兒持續灌洗4個多月后細菌培養仍示細菌生長，多次培養出銅綠假單胞菌，泛耐藥菌，進入慢性骨髓炎典型階段，出現局部膿腫形成，破潰后形成竇道，感染控制欠佳，需繼續使用抗生素，建議聯合抗感染，考慮哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星;同時患兒臥床時間長，食欲欠佳，免疫力低下，建議加強營養支持治療。

患兒病情穩定基礎上于2012年12月24日行右側股骨病灶清除、抗生素骨水泥填充支撐術，術后予右下肢外固定支具固定、抗感染等對癥支持治療，傷口恢復良好，并于2013年3月1日行髖人字石膏固定拆除、右股骨抗生素骨水泥取出、股骨截骨外固定支架固定術，術后予以抗感染消腫等對癥治療，患兒病情穩定，于2013年3月28日出院。

討論:慢性骨髓炎病程長、病情反復發作，治療困難。其治療原則是盡量清除病灶部位，切除壞死的骨頭，改善患兒病灶部位的血液循環，同時根據其感染灶組織及感染部位的分泌物細菌培養與藥敏結果調整抗菌藥物的使用。

本例患兒為特殊人群、特殊體質，其抗感染藥物的選擇有局限性;同時患兒長期臥床，免疫力低下，引流管放置等侵入性操作，是銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等條件致病菌感染的高危因素［2］，該患兒在持續灌洗4個多月后細菌培養仍示細菌生長，多次培養出銅綠假單胞菌，可能與銅綠假單胞菌的生物學特性及骨傷科臨床特點密切相關［3］。雖然體外試驗良好但臨床結果卻不滿意，這一矛盾的原因可能與銅綠假單胞菌生物膜形成有關，當傷口存在壞死和缺血組織時，細菌易聚集于壞死骨內，隱藏在空的中央管(哈弗斯管)或骨細胞的空腔內，躲避免疫系統的攻擊，單獨使用抗生素而不結合手術往往無法有效控制感染，此為導致持續慢性感染的原因。作為臨床藥師，在該患兒的藥物治療過程中其藥學監護主要有以下方面:①針對藥物治療評價有效性。a．確定磷霉素+頭孢哌酮舒巴坦為主的抗感染治療方案:患兒MRSA感染致血源性骨髓炎，其后細菌變遷，多次培養出銅綠假單胞菌，根據藥敏選藥后臨床療效不理想，可能與銅綠假單胞菌生物膜形成有關，生物膜吸附在植入性生物材料、牙齒、壞死骨片等表面，對抗生素產生抵抗，是細菌為適應生存環境而采取的一種生存策略，進而可以解釋為何抗生素體外有效，而體內療效欠佳［4］。研究［5］發現，磷霉素在體外對銅綠假單胞菌生物膜有抑制作用，與其他抗菌藥物聯合對生物模型銅綠假單胞菌有協同抗菌活性。為此臨床藥師在使用時先予高濃度磷霉素，1 h后再予頭孢哌酮舒巴坦，形成時間差攻擊療法抑制銅綠假單胞菌生物膜形成和對抗銅綠假單胞菌主動外排的耐藥機制，效應更強，預后更佳［6］。b．確定哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星為主抗感染治療方案:由于PA本身具有天然和后天獲得的耐藥性，耐藥菌株多，發展迅速，患兒在抗感染治療過程中，該菌株逐步出現多重耐藥。研究［7］表明，氨基糖苷類與耐酶的β內酰胺類抗生素聯合應用，可有效控制銅綠假單胞菌的感染，因此針對此患兒，臨床藥師采用哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星聯合抗感染的治療方案。實踐證明，用藥一段時間后患兒竇道膿液明顯減少，病情逐步穩定。②針對藥物治療評價安全性。a．萬古霉素致肝功能異常的安全性評價:該患兒急性血原性骨髓炎，MRSA感染，療程不足必然反復。使用萬古霉素5 d后臨床癥狀好轉，但出現藥物不良反應肝酶進行升高，綜合考慮該患兒病情重，MRSA感染，而萬古霉素主要毒副作用為耳、腎損害，罕見肝損害［1］，不宜停用萬古霉素，建議保肝護肝治療，并動態監測肝腎功能。結果患兒肝酶并未繼續升高。而萬古霉素抗感染治療20 d后考慮到其潛在不良反應改用氟氯西林，結果患兒病情反復，竇道形成致骨外露，反復流膿，病原菌變遷為銅綠假單胞菌，再次提醒我們對化膿性骨髓炎的抗感染治療必須有足夠劑量和療程。b．頭孢吡肟影響血象的安全性評價:頭孢吡肟使用15 d，患兒血WBC進行下降，查閱相關文獻后考慮該藥所致可能性大［8］，結果停藥4 d后復查血象恢復正常。因骨髓抑制可能會加重感染，建議不宜繼續使用頭孢吡肟。③加強營養支持，預防真菌感染?？垢腥局委煵荒芎鲆暀C體(宿主)的免疫能力。該患兒飲食挑剔，營養狀況不理想，住院前后體質量減輕5 kg左右。臨床藥師在治療過程中不斷開導患兒并鼓勵多進食，同時幫助選擇食物以改善營養狀況。在抗感染治療同時，預防真菌感染要貫穿其中，臨床藥師多次提醒醫生注意避免菌群失調導致的二重感染，該患兒治療期間多次服用微生態制劑調整腸道菌群，與抗生素給藥時間間隔1～2 h，即出于抗生素對微生物活菌有不同程度的抑制作用的考慮［9］。

在本例患兒治療過程中，臨床藥師協助醫師、護師診治，參與抗感染治療方案的制訂，為患兒提供藥學監護，取得良好效果，不僅保障了患兒用藥安全，還成功避免了患兒截肢的痛苦。

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