肝癌放療的應用進展

張江洲綜述 龍志雄審校

原發性肝癌(PLC，以下簡稱肝癌)是臨床上常見的惡性腫瘤之一，全球發病率逐年增長，已超過62.6萬/年，居于惡性腫瘤的第5位；死亡接近60萬 /年，位居腫瘤相關死亡的第3位。肝癌在我國高發，目前，我國發病人數約占全球的55%；在腫瘤相關死亡中僅次于肺癌，位居第二。手術切除一直被認為是治療肝癌的首選方法，但只有 10% ～ 30% 的患者具有外科手術的指征，手術后5 年生存率為 31% ～ 56% 。目前，肝癌非手術治療包括經皮無水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝動脈化療栓塞治療(hepatic artery chemotherapy embolization，TACE)、化療、靶向治療、放射治療(radiation therapy，RT)。RFA 與PEI 對最大直徑3 cm以下的肝癌有很好的療效，但是對于直徑超過4 cm 或鄰近大血管的肝癌易復發，有資料顯示復發率為44%～68%。對于不能手術的肝癌，TACE 與支持治療均能延長生存期，但只局限于沒有門脈癌栓的患者。肝癌對化療的反應率很低，效果非常有限。靶向治療給肝癌患者帶來希望，但如果沒有聯合局部治療也不可能治愈。因此，放射治療(RT)作用不容小視。

1 肝臟放射生物學

正常肝臟對放射較敏感，其對放射的敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎臟。研究表明，全肝照射 > 40 Gy時，可引起 75% 的患者出現肝功能不全。肝癌的放射敏感性與低分化鱗癌相似，放射根治劑量為 60 Gy，由于肝臟不能耐受較高劑量，而小劑量對肝癌的治療效果有限，常規放療療效有限。

近年來，由于三維適形放射治療、立體定向放射治療、質子與重離子放射治療等技術應用于肝癌，大大減少了肝受照體積，因此耐受劑量得到提高。一些研究結果表明肝癌不是放射抗拒，而是放射敏感的腫瘤，耐受劑量可以達到很高。Ben-Josef 等[1]報道當受照射的只是小部分肝體積時劑量可高達90 Gy。耐受劑量與受照體積關系為：受照體積越小，耐受劑量就越高，在合適的臨界值的問題上，Taehyunkim等提出 V30(30 Gy 照射劑量的體積)是一重要參數，為防止2 級或更嚴重的放射引起的肝損傷，V30≤全肝體積的60%。

2 肝癌的三維適形(調強)放療

Mornex 等[2]評估了三維適形放射治療25例肝癌患者的安全性、可行性及有效性。照射的病灶為單個≥5 cm或2個≤3 cm的病灶，總劑量66 Gy，單次劑量2 Gy，放射治療后有效率達92%，在29個月的中位隨訪期間，放射野內局控率78%。所治療的Child-Pugh A患者，3個患者出現3級不良反應，沒有出現4級或更嚴重的不良反應；3個Child-Pugh B患者出現急性4級不良反應。

2.1 放療技術

劑量學比較的結果顯示，與三維適形放療(Three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)比較，調強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)的靶區劑量適形性更好，而且正常肝臟的受照劑量更小。因此一般首選3DCRT技術，如果達不到劑量學要求，再用IMRT技術。IMRT更適用于下述患者：肝癌體積較大以致正常肝組織受到較大劑量照射或因肝硬化嚴重而不能耐受大劑量照射的患者。

2.2 呼吸的控制

建議使用呼吸控制技術如主動呼吸控制調節器(ABC)，以限制腫瘤在放療中的運動，從而減少對正常肝臟的放射劑量。

2.3 靶區定位

為了提高肝癌大體腫瘤范圍(GTV)勾畫的準確性，建議CT采用動脈相，因為肝癌絕大多數屬于動脈供血；但是當確定靜脈癌栓時，必須采用靜脈相，動脈相可作為參考，因為有些癌栓也有動脈血供。在磁共振成像(MRI)上勾畫時，建議肝內病灶用T2相；同時建議使用CT和MRI圖像的融合技術，以提高GTV勾畫的精確性。結合介入栓塞化療(TACE)后的碘油沉積圖像可以確定腫瘤靶區。在實際工作中，確定肝癌的GTV時要留有充分的余地，因為許多患者的腫瘤在CT和MRI圖像上的邊界并不十分清楚。臨床腫瘤體積(CTV)為GTV外加4 mm；計劃放療靶區(PTV)在CTV的基礎上再外擴5～10 mm(根據不同醫院的情況決定)；所以，從GTV 到PTV，要外擴10～15 mm。當然，如果肝臟的放射劑量超過了耐受范圍，為了使放療能夠進行，可以考慮減少外擴的距離。PTV在使用ABC裝置條件下為CTV外加6 mm。在沒有使用ABC時更要根據患者的呼吸來確定。目前，有一些單位在放療前先進行2個療程TACE，間隔3～6周后，再進行評估以決定是否需要放射治療。

3 肝癌立體定向放射治療

曾昭沖[3]認為：適形放療并發放射性肝炎高于非適形放療，主要是由于適形放療采取多放射野以求靶區劑量均勻，致正常肝組織普遍受到劑量不等的照射，肝細胞再增生能力受影響，而普通放射治療的設野簡單，留有正常肝組織在放射野外，得以代償性增生。因此，在設計放射野時，一定要保留一部分正常肝組織不受放射治療的影響。立體定向放射治療技術能精確地將高劑量集中在腫瘤靶區，而靶區外劑量則急劇下降，使腫瘤周圍正常組織受照射劑量很小或免受放射，從而達到保留部分正常肝組織不受放射的要求。雖然立體定向放射治療大、小肝癌都能取得不錯的效果，但是由于立體定向分割次數 (一般不超過 10次)少以及單次劑量增加的特點，對靶區的精確定位要求較高，需要有立體定向定位擺位框架的幫助或者帶呼吸門控技術圖像引導。

4 肝癌的質子與重離子治療

質子劑量呈 Bragg 峰分布的物理特點，即在入射坪區，吸收劑量很小且相對保持恒定，而在射程末端卻急劇升高，釋放其最大能量。通過調節質子能量，使 Bragg 峰位于腫瘤位置，徹底殺滅腫瘤細胞，并最大可能保護腫瘤周圍的正常組織。Chiba等[4]報道了 162 例肝癌患者共 192 個不能切除病灶的質子治療結果。Child-Pugh B、C 患者分別占 38%和 6%，腫瘤最大直徑 1.5～14.5 cm，10 例患者(6%)有門靜脈癌栓，中位處方劑量 72 Gy(50～88 Gy)，中位分割劑量 4.5 Gy(2.9～6 Gy)；5年局控率為 86.9%，對于腫瘤直徑大于 5 cm 或小于 5 cm 的局控率沒有明顯區別；5 年生存率為 23.5%；治療后 9.7%患者轉氨酶升高，2 周后恢復正常；5 例患者出現潰瘍、膽管狹窄等晚期副反應，因此強調較長時間持續隨訪。

重離子除了劑量呈 Bragg 峰分布的物理特點外，還具有良好的生物效應，其相對生物效應是常規射線的 2～5 倍，質子大約是 1.1 倍。重離子具有直接殺死腫瘤細胞、切斷 DNA雙鍵的功能(DSB)，質子是間接殺死腫瘤細胞、切斷 DNA 單鍵的功能(SSB)。因此重離子不但能有效治療常見腫瘤，而且能有效治療其它射線難以治療的放射抗拒型、乏氧型腫瘤。重離子腫瘤治療不但大大提高了腫瘤治療的療效，而且改善了腫瘤患者的生活質量。Kato 等[5]前瞻性研究了碳離子治療肝癌，入選患者 Child-Pugh A、B 共 24 例，其中有些是肝癌復發患者，腫瘤直徑 2.1～8.5 cm，患者在 5 周內分15 次完成 共49.5～79.5 Gy 劑量的治療，5 年生存率為 25%，除了 3 級皮膚反應外沒有出現其他的副反應。重離子治療雖然是面向21 世紀的腫瘤放射治療技術，在所做的前瞻性研究中確實取得了很好效果，但并不是每一放射治療中心(科)能擁有此設備，重離子放射治療肝癌還需長期觀察和治療經驗的積累。

5 放射性粒子近距離治療肝癌

放射性粒子治療屬于微創局部內照射技術，在許多西方國家已經成為早期前列腺癌的規范化治療手段之一。同樣也用于治療顱內腫瘤、頭頸部腫瘤、胰腺腫瘤、肝癌、乳腺癌以及盆腔和婦科復發腫瘤。文獻報道證明放射性粒子治療局部進展期腫瘤具有較好的療效，我國學者在引進、消化、吸收的基礎上，積極探索，在頭頸部腫瘤、局部非小細胞肺癌、食管癌、肝轉移癌、胰腺癌、復發直腸癌和椎體腫瘤等進行了大膽的嘗試，收到了較好的臨床療效。多項研究證實放射性粒子近距離治療多種實體瘤有效[6～17]，不能手術切除的肝細胞癌患者接受粒子植入近距離放療后生存明顯獲益，毒副作用小。與外照射相比，粒子植入可明顯提高癌細胞的劑量，而且不引起放射性肝損傷。另外，粒子植入近距離放射治療后患者可重新獲得手術、微波消融和肝移植的機會。

6 三維適形放療結合肝動脈栓塞化療

Wu DH 等[18]報道了 93 例直徑 3～18 cm 的大肝癌患者肝動脈化療栓塞術(TACE)后行三維適形放射治療的結果，結果有效率為 91%，1 年、3 年生存率分別為 94%、26%。在三維適形放療前應用 TACE，理由如下：①肝癌在 CT 圖像上呈低密度區，許多病例腫瘤邊界不甚清楚，用 TACE 后，使碘油沉積于腫瘤，使腫瘤周界明確顯示，因此有利于大體積腫瘤(GTV)的勾畫，同時也有助于放療計劃的驗證。②肝癌有肝內播散，或多原發病灶傾向，TACE 后，可顯示 CT 平掃(或增強 CT)不能發現的肝內小病灶。③TACE 有可能消滅或抑制肝內已存在的播散灶或多個原發灶，從而提高治療后的生存率。

總之，由于技術的不斷發展和對劑量-體積關系認識的深入，肝癌的治療從起初被認為不適宜放射治療發展到目前的重離子放射治療，放射治療已成為肝癌治療的不可忽視的重要手段。①適形放射治療和立體定向放射治療肝癌是目前較多腫瘤放射治療中心能夠實現的安全和有效的方法。②放射性粒子近距離治療肝癌還未得到推廣應用，尚需進一步臨床研究。③質子和重離子治療肝癌能取得更好的療效，但是資源有限，因此未來要想取得更好的肝癌治療效果，需要加強各中心甚至是各國之間的合作，較好應用現有放射治療設備，使患者最大程度獲益。④已有報道證實三維適形放療結合肝動脈栓塞化療可以改善生存率[19]。

當然現代放療技術剛剛起步，接受放療的患者的數量相對較少，隨訪期還不夠長，原發性肝癌放療的最佳根治劑量是多少，如何有效地防止放療中出現的肝臟損傷，如何在嚴重肝硬化的肝癌患者中進行放療，如何及時有效地評價放療的療效，都是還沒有解決的難題，仍然需要腫瘤放療醫生做更多大量細致的工作，中國的放療醫生應該進行多中心聯合試驗，規范肝癌放療的靶區，確定放療的最佳劑量。2008版美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)指南已將索拉非尼(sorafenib)列為晚期肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma ，HCC)的一線治療藥物。關于索拉非尼與放療等聯合應用能否使患者更多獲益，正在進一步臨床研究中。

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