IGFs系統與乳腺癌的關系

杜亞利 王美波 王慧霞綜述 文 心審校

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年升高。近年來有關胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGFs)系統與乳腺癌的關系備受關注。本文就IGFs與乳腺癌關系的研究進展作一綜述。

1 IGFs系統概述

IGFs于1957年由Salman和Daughaday發現，因其在基因結構上與胰島素原具有高度同源性且具有類似胰島素的作用而得名。IGFs是1個龐大的家族，包括IGF-1和IGF-2兩類生長因子及其相應受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)和IGF-2R，以及6種與IGFs有高度親和力的結合蛋白(IGFBPs)，依次命名為IGFBP-1～ IGFBP-6。IGFs存在于人體許多組織中，如乳腺、結腸、前列腺等，其基本功能是通過內分泌、旁分泌和自分泌機制促進正常細胞與腫瘤細胞的增殖與分化，并有抗凋亡作用。IGFs通過細胞膜上的IGF-R為中介與其特異性結合蛋白相結合，以此來增加穩定性，并延長其壽命，且IGFs的生物學活性可被特異性結合蛋白正或負性調節，這種調節受組織類型、生理病理狀態等的影響。

2 IGF-1

2.1 IGF-1的結構和功能

成熟的IGF-1是由70個氨基酸殘基組成的單鏈堿性多肽[1]。血漿IGF-1受生長激素調控，隨年齡增長呈現與生長激素平行的變化趨勢，在成年早期達到高峰后逐漸下降。外源性生長因子IGF-1與其配體IGF-1R的胞外域結合后，引起跨膜IGF-1Rβ亞基結構改變，發生自磷酸化作用，使其β亞基內酪氨酸(Tyrosine,Tyr)激酶活性即被激活，進而使下游底物發生一系列的磷酸化作用，如胰島素受體底物IRS-1和She，這些底物的活化主要啟動了MAPK/Erk1/2和Pik3-Akt的細胞信號轉導途徑，MAPK/Erk1/2是促細胞分裂信號，而Pik3-Akt是促細胞抗凋亡、存活的信號。因此，IGF-1介導的信號轉導通路可促進細胞增殖、抑制細胞凋亡，與腫瘤的發生發展直接相關。

2.2 IGF-1與乳腺癌

研究發現，IGF-1可通過自分泌和旁分泌的方式參與正常乳腺的發育并在乳腺癌的發生中起作用[2]。乳腺癌患者血清中IGF-1水平明顯高于乳腺良性病變組織和對照組，且與乳腺癌的淋巴結轉移和臨床分期密切相關[3]。定向敲除小鼠肝臟IGF-1基因，發現其乳腺癌發病率明顯降低。目前已經明確，IGF-1可通過多種機制增強癌細胞的有絲分裂：①血清中IGF-1通過內分泌形式，作為1種有絲分裂原刺激乳腺癌細胞的增殖；②乳腺癌細胞的基質細胞可產生IGF-1，產生的IGF-1通過旁分泌與自分泌形式作為1種促有絲分裂刺激物，雖然表達IGF-1mRNA的乳腺癌細胞株很少，但乳腺癌細胞中的IGF-1R檢出率高于正常細胞；③通過內分泌或旁分泌形式起作用的IGF-1與雌激素似有協同作用，在缺乏雌激素情況下，IGF-1對乳腺癌細胞增殖作用的影響很小[4]。

3 胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)

3.1 IGF-1R的結構和功能

IGF-1R定位于上皮細胞膜上，是1種膜蛋白，由a和β 2個亞單位構成，a亞單位為胞外配體結合區，其中的半胱氨酸富集區域是IGF-1R與IGF-1結合的部位；β亞單位為跨膜結構，其胞內部分富含酪氨酸激酶，能交叉催化相應的β亞單位上的磷氨酸化位點磷酸化，a和β亞單位通過二磷酸鍵連接成aβ-半受體，2個aβ-半受體再通過a亞單位間形成的二硫鍵連接為成熟的a2β2-全受體的四聚體蛋白。IGF-1R的主要作用是介導IGF-1和大部分IGF-2的促生長活性，與相應的配體結合后引起一系列酪氨酸激酶激活，啟動ras和p53激酶相關的細胞內信號轉導途徑，誘導細胞有絲分裂。另外，IGF-1R有阻止細胞凋亡的作用，細胞表面IGF-1R表達數量越高，細胞生存率越高。

3.2 IGF-1R與乳腺癌

IGF-1R為強促有絲分裂因子，不但對正常組織有增殖效應，而且也是腫瘤基因轉化的前提，與腫瘤的發生發展有密切關系，并且有保護腫瘤細胞免遭凋亡的作用。動物實驗顯示[5]：對抗IGF-1R不僅可以防止腫瘤的發生，而且可以抑制野生型細胞的生長，并誘導腫瘤的退化。IGF-1R在惡性神經系腫瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤組織中成高表達狀態，其酪氨酸活性也有所增高。研究表明，IGF-1R的過表達在細胞惡性轉化中起重要作用。Jerome等[6]研究表明，在乳腺癌中有IGF-1R高表達和高活性，IGF-1R介導乳腺正常或惡性細胞有絲分裂功能。這些結果說明，IGF-1R在乳腺癌的發病機制上有重要作用。

Dunn等[7]發現乳腺癌細胞的黏附、浸潤和轉移與IGF-1R有關，通過轉染技術阻斷轉移性乳腺癌細胞株中IGF-1R活化后，這種轉移性乳腺癌細胞株對膠原的黏附降低了88%，對膠原的浸潤降低了75%，將這種細胞種植到乳房后，肺臟、肝臟和淋巴結等處轉移灶出現明顯減少。

IGF-1R在腫瘤細胞的擴散和轉移中的作用機制為：①IGF-1R可明顯提高腫瘤細胞中血管內皮生長因子(VEGF)的表達，促進腫瘤血管形成及腫瘤的生長轉移[8]； ②IGF-1R通路被激活后，通過降低細胞間黏附，增加細胞游走性和上調尿激酶型溶酶原活化因子和基質蛋白酶表達水平，促進細胞基質的降解，以促進腫瘤轉移[9]；③IGF-1R還可以促進腫瘤內黏纖蛋白，層黏連蛋白等黏附因子的合成，增加其對內皮和基膜的黏附性，從而有利于腫瘤的浸潤和轉移[7]。

4 胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP-3)

4.1 IGFBP-3的結構和功能

6種IGFBPs的DNA序列及蛋白質結構基本明確，他們具有高度保守的N-端和C-端序列，中間區的差別很大，是糖基化、磷酸化及蛋白酶作用的位點。N-端和C-端含有多個半胱氨酸形成的二硫鍵，這有助于形成和穩定IGFBP-s的三級結構，但只有IGFBP-3、-5有酸不穩定蛋白亞單位(ALS)結合位點，形成IGFs-IGFBPs-ALS三聚體復合物。循環中95%的IGFs和IGFBP-3緊密結合，少量是與其他IGFBPs結合形成復合物，只有1%的游離IGFs存在。IGFBP-3是1種多功能蛋白，在血液循環、細胞外環境和細胞內發揮著多種不同的作用，作為血液中主要的IGF-1結合蛋白，不但承擔著IGF-1轉運任務，而且可以通過延長IGF-1半衰期限制IGF-1與其受體IGF-1R的結合來控制IGF-1的生物活性。還可以通過細胞膜上IGFBP-3特異性受體發揮阻斷細胞增殖、促進細胞凋亡的功能，亦可通過與其他蛋白相互作用發揮獨立作用，即以非依賴IGF-1的方式在多種細胞中發揮作用。

4.2 IGFBP-3與乳腺癌

在正常情況下，IGF-1與IGFBP-3之間的表達水平保持平衡，一旦這種平衡被打破，就會使相應細胞的增殖以及抗凋亡現象出現，從而引起腫瘤的發生。已證實多種組織可分泌IGFBP-3，IGFBP-3以自分泌和旁分泌的方式調控細胞的生長和凋亡，作為主要細胞生長抑制因子參與到維甲酸、腫瘤壞死因子a(TNF-a)、野生型p53、維生素D、抗雌激素類藥物和轉錄生長因子β(TGF-β)的抗增殖效應過程中，發揮相應的調控作用，IGFBP-3基因可通過其他生長抑制(或凋亡誘導)劑如TGF-β、維甲酸、TNF-a和腫瘤抑制基因p53等誘導表達[10]。最近有報道稱，IGFBP-3在不同的細胞系統具有不同的功能，即促進細胞增殖或促進細胞凋亡。還發現IGFBP-3在同樣的細胞內可以作為刺激因子和抑制因子發揮2種作用[11]。

Holdaway等[12]研究表明進展期乳腺癌化療開始后血清IGFBP-3明顯下降，下降程度可明顯預測治療。Kummel等[13]研究表明乳腺癌患者接受蒽環類和紫杉醇類輔助化療后，IGF-1和IGFBP-3分別增加29%和19%，其中劑量密集增加最明顯。這可能與IGFBP-3所處的不同細胞微環境有關。因此IGFBP-3扮演著1個多功能蛋白的角色，通過多條分子信號通路調控細胞的增殖或凋亡。

總之，IGFs在乳腺癌中的作用雖然尚未完全明確，但IGFs在細胞增殖、凋亡及腫瘤發生發展等各方面的重要作用，決定其將在乳腺癌的治療中占有重要地位。有許多研究方法都是基于IGFs系統來進行腫瘤治療的，如阻斷IGF-1的合成和分泌；阻斷IGF-1與其受體結合；降低IGF-1配體和使之失效下調和拮抗IGF-1R；封閉受體活性等。雖然應用于臨床還有漫長的過程，但目前的研究結果展示了廣闊的應用前景。

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