傳統藥品監管模式將面臨新制度的挑戰業內權威人士談藥品上市許可人（MAH）制度

□本刊記者 陳廣晶 高軍 侯玉嶺

國務院副總理汪洋5 月6 日在視察國家食品藥品監督管理總局時要求要把加強食品藥品監管制度設計作為工作的重要任務。要通過制度設計，調動全社會都來關心食品藥品安全的積極性，用制度設計杠桿撬動食品藥品安全社會共治局面。我國的藥品GMP 認證制度自2004 年強制執行以來，制藥企業的生產質量管理水平總體上發生質的飛躍，然而企業設備閑置率高、產能過剩卻資金不足等問題，尤其是GMP 生產線大量閑置與藥品生產低水平重復建設卻并未因生產許可證準入門檻提高而得到解決。此外，創新動力不足、創新質量得不到保障等問題也制約著中國醫藥市場發展。這些問題的根源何在？如何合理解決？日前本刊記者采訪了一些從事藥品生產、監管以及藥事管理研究的業內人士，他們普遍認為生產許可與上市許可“捆綁”的管理模式是造成這些問題的主要原因，國際通行的藥品上市許可人（MAH）制度亟待在中國建立,傳統的藥品監管模式將面臨新制度的挑戰。

MAH 制度使權責更加清晰

藥品上市許可人（MAH）制度是制藥發達國家早已實行的一項制度。在歐美國家沒有強制的生產許可制度，其藥品的上市是通過對藥品擁有人的上市許可來完成的。亞洲的日本和我國相似，起初也實行的是生產許可制度，后引入了上市許可制度。藥品上市許可持有人和生產許可持有人既可以是同一主體，也可以是兩個獨立主體，除了生產企業以外，藥品研發機構或經營企業，甚至自然人，都可以提交藥品上市許可申請，獲得上市許可后成為MAH，享有該藥品的所有權。在MAH 制度下，上市藥品的所有權與生產權可以分離，MAH 持有新藥時不一定轉讓，可以通過委托生產或以其他形式合作生產。

曾參與組織該制度研究課題的原國家食品藥品監督管理局藥品注冊司司長、現國家藥典委員會秘書長張偉介紹說，歐美日等制藥發達國家有較成熟的市場經濟體系和環境、先進科學的cGMP 以及完善的企業誠信體系，這些都使MAH制度得以建立并推行順暢。但是中國的經濟和社會發展情況與之有很大不同，因而不能照搬照抄。目前日本實施的生產許可與上市許可并存的模式可能更適合中國的國情。

張偉為記者模擬了中國實行上市許可制度的路徑，他說，理論上，任何符合GMP（Good Manufacture Practice）、GVP（Good Vigilance Practice） 的 要求，即有能力對其產品進行質量控制和確保其上市后的質量安全的組織或法人都有資格申請MAH（當然也包括藥品生產企業即取得生產許可的法人），經過藥監部門資質審查和現場檢查，符合要求者便可成為MAH，即可以通過合同委托等途徑生產或經營藥品。藥品上市許可人（MAH），其擁有批準文號的藥品既可以是自己研發的，也可以是轉讓來的。而該藥品真正上市則必須在具有生產許可的企業或車間生產，當然，上市許可人所持文號可以在自己的車間生產，也可委托其他的生產車間生產。

MAH 對藥品安全負全責，承擔藥品質量保證、不良反應報告、藥品供應鏈追蹤、不合格產品召回等責任，當出現藥品質量損害事件的時候，要承擔賠償責任；生產許可人則只需按照委托合同相關條款規定的產品質量保障責任對MAH 負責。在MAH 制度下，藥品生產、經營全過程中的權責都更加清晰。

MAH 制度可促進資源合理配置

目前我國有6000多家藥品生產企業，其中很多企業屬于“小而全”，品種不多，但基本所有劑型都在生產，生產能力總體過剩、重復建設等現象突出。

張偉認為，這與現行的藥品生產許可與上市許可“捆綁”的管理模式無不有著直接的關系。他說，我國對藥品上市實行的是上市許可與生產許可“捆綁”的管理模式，即藥品批準文號只能頒發給具有《藥品生產許可證》的生產企業，藥品生產批準文號與生產企業“捆綁”管理，也就是說，藥品生產批準文號不能單獨頒發給沒有生產許可的自然人，而一般情況下，生產許可企業也不能自由轉讓其上市許可，即批準文號。一個藥品生產企業如要收購一個上市許可（批準文號）只能通過收購企業或車間等途徑實現。而在特殊情況（如本輪GMP 未通過的企業）下允許轉讓上市許可時，接收一方也必須有該藥品的生產能力，即對應的符合GMP 要求的廠房及生產線等。舉例說，一個企業要收購某大輸液文號，如果該企業沒有符合生產這種制劑的生產線、車間、廠房，則必須新建才行。

在這種管理模式下，生產企業如果要擴展業務，生產新劑型，無論行業內有多少這一品種的批準文號、生產線是閑置的，也必須重新建生產線，重新通過GMP 認證，重新申請批準文號。這就造成了某一劑型的生產線一邊已經有很多閑置了，一邊其他企業還在新建的現象。這種生產許可與上市許可“捆綁”的管理模式，將藥品批準文號與生產企業束縛在一起，使批準文號無法在企業間自由流通，不能有效整合生產資源，也將繼續擴大藥品生產低水平重復建設和產能過剩等問題。

張偉說，推行MAH 制度是解決這些問題的良方。仍以大輸液為例，在MAH 制度下，如果有企業想收購它就不需要再新建廠房，而只需具有上市資格即只需獲得某一制劑的批準文號即可。目前國家政策鼓勵藥品生產企業兼并重組、產業提高集中度，但現行藥品注冊法規及監管制度都一定程度上存在著障礙。上市許可與生產許可分開后，有實力的醫藥集團可以將其擁有的批準文號，按照實際需要在旗下子公司之間靈活調整，從而保證已有資源的合理利用。

對此很多業內人士表示贊同。華潤雙鶴藥業副總裁張宇稱藥品MAH 制度的積極作用毋庸置疑，他說，對于華潤這樣的大型企業在收購藥品批準文號時根本沒有必要收購其車間廠房（因收購后需大規模改造）完全可以在自己旗下生產企業或車間安排生產，從而大量地節約土地、生產成本等。另一位業內資深人士則認為，MAH 制度將給那些希望停產退市企業帶來福音。他說，依照現行法律，一些經營現狀一般的企業就只能半死不活地維持生產，而在MAH制度下，這些企業就可以將批準文號轉讓出去，再將資金轉投到其他領域發展。這位資深人士還認為，MAH 制度對其他行業的資金進入藥品領域也有促進作用并更利于經濟轉型。它可以使藥品流通領域及其他行業的佼佼者，更合法地參與到生產領域。按照現在的制度，其他行業的大公司大集團如果想進入醫藥制造業，就必須有自己的廠房和生產設備，投資大、風險高，難以實現。MAH 制度建立后，相關大型集團、法人等只要擁有藥品專利文件或新藥證書通過獲得MAH，或通過購買上市許可（批準文號）即可進入藥品領域，不必大興土木建廠、認證，有利于更多資金進入醫藥行業，刺激行業發展。

MAH 制度有利于鼓勵創新

MAH 制度還將激勵新藥研發的自主創新。采訪中，張偉告訴記者，在現行制度下，研究機構或個人無法直接獲得研發成果的批準文號，必須通過建廠或者轉讓等方法才能使產品獲得上市許可。而實際上研發一方將技術成果轉讓給企業，藥品上市后的收益就隨之轉移到藥品生產企業，研發者基本享受不到市場權益。這對新藥研發者很不公平。而生產許可人要研發新藥同樣需要不斷地圈地、建廠、認證，從而力不從心。

基于這些原因，我國制藥企業技術創新的積極性始終不高。從數據上看，我國醫藥制造業的R&D 投入強度已由1993 年的0.49%增至2009 年的1.7%，表明企業對技術創新的重視程度不斷提升，但仍與發達國家相去甚遠，據2010年中國高技術產業統計年鑒記載，發達國家的研發強度平均在20%左右。同時，1999 ～2008 年間，我國藥品研發效率均值僅有0.5290。據另一項調查顯示，2001 ～2009 年間，我國新產品銷售額占同年產業總銷售收入的百分比平均在11%左右，最高值不足20%（為2009 年17.52%）。

張偉說，目前我國的“新產品”多為超過專利保護期的仿制藥。制藥行業仍存在低水平重復申報和生產的現象，而許多中小企業由于資金及市場開拓能力缺乏，寧愿生產老品種而不愿嘗試新藥，研發動力更加不足。

建立MAH 制度將逐步改變目前這種現狀，至少藥品研發或投資機構可以集中資金和資源專注藥品研發，并通過取得MAH 資質進行委托生產藥品，從而獲得市場效益，這對有效調動行業和社會新藥研發的積極性，激勵制藥行業技術創新有重要意義。

建立MAH 時機已經成熟

近幾年，中國藥科大學商學院邵蓉教授團隊與RDPAC 開展了題為《建立我國藥品上市許可人制度》的研究項目。研究報告對MAH 制度的影響、風險評估及實施路徑做出了詳細分析。并希望應借我國即將修訂《藥品管理法》之際，加快研究和建立藥品MAH 制度，從而為我國藥品結構調整、產業升級全面轉型、實現質的飛躍打下良好的法律基礎。遺憾的是當前這種呼吁的聲音及其呼應是微弱和蒼白無力的，或者說這種制度變革的動力缺乏、緊迫感不強，沒有引起醫藥行業及監管者的足夠重視。

張偉認為，MAH 制度是與現行制度有很大區別的一個管理體系，對中國制藥行業可以說是一場制度革命。制度的實施將使醫藥制造業重新洗牌，對醫藥行業的資源整合、兼并重組將有巨大的推動作用。目前我國的GMP 認證檢查制度基本建立，社會誠信體系也在逐漸建立，而且現在正處于改革轉型的時期，藥品監管制度“革命”的條件和時機已趨向成熟，應當將建立藥品上市準入制度提上日程。

要進行制度設計還有許多工作要做。首先要明確的是MAH 的資格，即什么樣的組織或個人有資格獲得藥品上市許可證。一般來講，MAH 必須滿足兩個基本的要求，一是有雄厚的資本做后盾，能夠承擔藥害事件的賠付等責任；二是必須對藥品的供應鏈具有追蹤能力，對生產經營的風險具有管控能力。在實際操作中，自然人很難達到這兩個要求，所以，在我國具有MAH 資格的應該是資金雄厚的企業或財團，具體的標準有待于進一步的研究探討。

其次需要規范市場行為。張偉說，契約合同是MAH 制度中重要的環節，MAH 委托生產企業來生產藥品、委托經營企業銷售產品、委托保險公司承擔損害賠償……這些委托關系中的權責問題均應通過合同等手段來約束。當然，目前國內的合同簽訂與管理還有很多不規范的地方，如何建立一個規范的委托合同范本也是一個重要問題，但這方面并不存在法律障礙。