藥品生產質量管理規范（2010年修訂）檢查指南

北京市食品藥品監督管理局（100053）叢駱駱 等

（接9月上）

3.對關鍵的生產工序是否定期進行再驗證，如：

3.1 滅菌工藝：一年至少一次。

3.2 培養基分裝模擬驗證：一年二次。

3.4 生產工藝：以產品年度回顧的方式對現行生產工藝的可行性及有效性進行評估，如工藝穩定，三年進行一次產品工藝驗證，對生產工藝產生疑問時，應進行工藝再驗證。

3.5 清潔程序：原位清潔（CIP）程序一般每五年進行一次再驗證，手工清潔程序一般每三年進行一次再驗證。

3.6 檢驗方法：定期（一般為一年）對檢驗方法獲得的結果作趨勢分析，如發現系統誤差或對某些數據產生懷疑時，應實施再驗證。

4.驗證結果是否與首次確認或驗證的結果相比較，并進行評估。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第47條相關要求。

無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。

企業信息化管理是利用計算機網絡技術對企業的全部信息和資源進行采集并統一管理，從而實現企業的現代化、網絡化管理。其主要包括：人力資源信息化管理、財務信息化管理、營銷信息化管理等，為企業的管理、決策等方面提供了很大的方便，促進企業經營管理[1]。而計算機網絡技術是其核心技術，主要意義體現在以下幾個方面。

應根據產品的劑型、培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養基。應盡可能模擬常規的無菌生產工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作及生產中可能出現的各種干預和最差條件。

培養基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續進行3次合格試驗。空氣凈化系統、設備、生產工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養基模擬灌裝試驗。培養基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。

培養基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品，培養基灌裝的數量應當至少等于產品的批量。培養基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求。

1. 灌裝數量少于5000支時，不得檢出污染品。

2. 灌裝數量在5000至10000支時。

2.1 有1支污染，需調查，可考慮重復試驗。

2.2 有2支污染，需調查后，進行再驗證。

3. 灌裝數量超過10000支時。

3.1 有1支污染，需調查。

3.2 有2支污染，需調查后，進行再驗證。

4.發生任何微生物污染時，均應當進行調查。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第22條相關要求。

驗證的方式：

1.原料藥生產工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經常生產、批數不多或生產工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產獲得現成的數據時，可進行同步驗證。

2.如沒有發生因原料、設備、系統、設施或生產工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況。

2.1 關鍵質量屬性和關鍵工藝參數均已確定。

2.2 已設定合適的中間控制項目和合格標準。

2.3 除操作人員失誤或設備故障外，從未出現較大的工藝或產品不合格的問題。

2.4 已明確原料藥的雜質情況。

3.回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產批次，包括不合格批次。應當有足夠多的批次數，以證明工藝的穩定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數據作為回顧性驗證的補充。

—— 檢查企業采用的驗證方式是否與本條款要求的一致。

第一百四十五條 企業應當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。

1.是否制定有驗證總計劃。

2.計劃中是否對驗證工作提出總體要求，是否包括驗證涉及的所有內容。

3.是否對驗證工作的目標、范圍和要求進行了明確的規定。

4. 是否制定有相關人員或部門的職責。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第23條相關要求。

驗證計劃：

1.應當根據生產工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數。前驗證和同步驗證通常采用連續的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產工藝，或周期很長的原料藥生產工藝）。

（未完待續）