關于醫療器械工藝用水系統確認的研究

北京市藥品監督管理局醫療器械技術審評中心（100061）王輝 鞏玉香

工藝用水廣泛應用于醫療器械的生產過程中，根據不同的工序及質量要求，所用的不同要求的水的總稱。工藝用水按照不同質量標準可分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，應符合《生活飲用水衛生標準》（GB5749-2006）[1]。純化水、注射用水和滅菌注射用水應符合《中國藥典》[2]規定，此外，醫療器械行業使用分析實驗室用水時，應符合《分析實驗室用水用水規格和試驗方法》（GB/T6682-2008）[3]。

1 工藝用水系統確認概述

水中需要去除的物質包括電解質、顆粒、有機物、微生物。其中電解質以各類可溶性無機物、有機物離子狀態存在于水中，因具有導電性，可通過測量水的電導率反映這類電解質在水中的含量；溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有機酸、有機金屬化合物等有機物在水中常以陰性或中性狀態存在，分子量大，通常用總有機碳（TOC）和化學耗氧量（COD）反映這類物質在水中的相對含量；懸浮顆粒主要以泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等為主，用顆粒計數器反映這類雜質在水中的含量；微生物則包括細菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。工藝用水的制備方法有樹脂離子交換法、蒸餾冷凝法、電滲析法、反滲透法（RO）、反滲透+電去離子（EDI）法、超濾法等。工藝用水系統應能夠持續、穩定的生產出符合標準要求、適合產品需求的工藝用水，這主要取決于科學的設計、規范的安裝、有效的確認、正確的使用維護等幾個方面。

基于產品和生產需求的工藝用水系統的設計確認是確認工作的前提和基礎，本檢查指南未涉及工藝用水系統設計確認的內容，但生產企業在工藝用水系統安裝、試運行和驗證之前應充分確認該系統的設計是科學的、適宜的。建議企業根據產品風險、水質要求、用水量、工藝布局等，對工藝用水系統進行充分的設計確認。

2 工藝用水系統確認工作小組

工作小組的成員一般應包括產品研發及工藝設計人員、生產人員、制水設備操作維護人員、工藝用水質量控制和檢測人員、工藝用水系統的供應商等。

工藝用水設備的供應商是工藝系統確認的重要組成，這一點生產企業在確認工作中容易忽視。在確認過程中關于圖紙、管道的安裝焊接、管道儀表的證明、運行參數的確認、工藝文件操作指南的編寫等工作均需要供應商的參與。

工作小組應確認工藝用水系統需求和相關技術要求，制定確認方案，按方案完成確認工作并形成確認記錄和確認報告。

3 工藝用水系統的安裝確認（IQ）

安裝確認旨在通過客觀的證據，確定工藝用水系統的關鍵性能和管道系統的安裝，用來證明設備已被正確安裝和計量。一般情況下應包含以下因素：①工藝用水系統所處的環境是清潔的。②工藝用水系統的相關圖紙及附件資料，一般應包括設備的使用維護手冊、制水工藝流程圖、設備的平面布置圖、電控系統原理圖、電氣接線圖、管線走向圖、取樣點和用水點分布圖等。③核對制水工藝流程，確定各個部件、儀表和管路安裝與相關圖紙的一致性，重點關注各個部件和儀表的位置、標識、流向和取樣點等內容。④核對相關設備和部件的清單，檢查其已經正確安裝，應注意容器內部的設備，如呼吸器濾芯等。⑤核對制水設備的電源連接和安全措施正常，如安全閥、壓力容器、電氣安全等。⑥核對相關監測用檢測儀表的清單，包括流量計、壓力表、電導率儀、總有機碳檢測儀等；對于關鍵的在線檢測儀表，如電導率儀和總有機碳檢測儀，建議企業應進行計量或采用內部校準等方法確保儀表的準確性。鑒于工藝用水的制備屬于特殊過程，而水質全項目檢測有滯后性，工藝用水系統的在線監測儀表對水質的監測起到了重要作用。對在線監測設備的計量檢定存在一定的實際困難，但企業應盡量對相關儀表特別是關鍵儀表進行計量或內部校準，并在設備的采購安裝和維修換件時考慮儀表的計量檢定問題。⑦確認控制系統的硬件已正確安裝，軟件可正常運行。⑧核對工藝用水系統中與水直接接觸部分的部件和管道的相關材質證明，應符合相關標準的要求。⑨確認管道焊接符合相關標準要求，可核對焊接者的資質、相關焊接記錄等，應關注焊接接縫的方式。⑩確認靜壓力試驗合格，核對試驗記錄。

11確定工藝用水系統已清洗，不銹鋼組件已鈍化，核對清洗和鈍化記錄。

12確認工藝用水系統已進行了消毒。

13水處理設備的試運行，如啟動、關機、報警等。

14編制工藝用水系統的生產和檢驗的操作規程及相關制度的草案。15操作人員和檢測人員的培訓及資格確認。

4 工藝用水系統的運行確認（OQ）

運行確認旨在通過客觀的證據，確定工藝用水系統能夠按照設定的參數運行，并產生符合標準要求的工藝用水。一般應包括以下內容：①工藝用水系統試運行，確定預處理系統、脫鹽裝置、后處理裝置、貯存裝置、控制系統和儀器儀表能夠按照預定的設計參數及上下極限參數時能夠正常運行，并能生產出符合標準要求的工藝用水。②自動控制系統的運轉測試，一般包括控制面板功能正常，報警系統的靈敏性等。③定時監測并記錄監測儀表的數據，確認運行參數的正確并確認系統到達穩定狀態的時間。④模擬使用點的實際使用情況，確定使用點的使用方法，確定系統開啟后終端能夠正常使用的時間。⑤確定工藝用水系統的關鍵參數和在線監測的項目和要求，如電導率、pH值等。⑥模擬實際運行過程中可能遇到的各種情況，尤其是電源中斷時系統的安全性。如設備重啟、電源中斷等情況下，儀器儀表、閥門應處于安全的位置，恢復正常時，系統應自動恢復到原有的工作狀態。⑦應考慮不同流量下水質的情況，分別取樣測試最低流量和最高流量。⑧驗證相關工藝用水系統的相關管理和操作規程的適用性，一般應包括工藝用水系統的使用、監測、維護、消毒和故障排除等方面。同時還應制定工藝用水系統相關記錄表單的內容。

5 工藝用水系統的性能確認（PQ）

5.1 PQ是為了保障工藝用水系統的穩定性和可靠性，一般分為三個階段。第一階段是用2～4周的時間對工藝用水系統進行全面的監測，在這一段時間內，工藝用水系統應能連續運行且無故障和性能的波動。第二階段是在完成第一階段后，在確立所有改進后的制度、操作規程的同時進行2～4周的進一步全面的監測。第三階段是在第二階段順利完成后進行持續1年的連續監測，以證明系統能夠長時間的穩定運行，以及季節變化和源水質量的波動對系統穩定性的影響。

5.2 第一階段和第二階段的驗證一般為2～4周。建議驗證周期為4周，為制定第三階段每個取樣點的取樣頻次提供充足的數據依據。第三階段的驗證一般為1年或若第一階段和第二階段的測試數據是合格的，可設定三個驗證階段的總時間為1年。

5.3 應制定詳細的取樣計劃，規定各個取樣點的取樣頻率。第一階段一般應每天每個取樣點做全項目檢測。第二階段一般應每周每個取樣點至少做一次全項目檢測，但應每天至少有一個取樣點做一次全項目檢測。第三階段的取樣點、取樣頻率和檢測項目可基于前兩個階段的情況制定，可逐步簡化到正常的監測模式，但一般應每周至少每個取樣點至少做一次全項目檢測。對于注射用水應每天至少有一個取樣點做全項目檢測，且保證每周每個取樣點至少做一次全項目檢測。

原則上企業應在性能確認的第一階段和第二階段對所有的使用點進行全項目的檢測，以確認每個檢查點的水質要求和穩定情況。鑒于部分企業的使用點較多、檢測能力不足的實際情況，企業也可根據實際情況適當減少取樣點，但應制定取樣計劃，給出取樣點選擇的依據，并在能力允許的情況下盡量測量更多的取樣點。取樣計劃的制定，應重要考慮使用點的分布情況，關鍵程度，失敗歷史記錄，取樣結果的穩定性等情況。若使用點較多，企業可減少取樣點，但應至少包括貯水罐、總送水口、總回水口和關鍵使用點，并在取樣計劃中給出取樣點選擇的依據。

5.4 應制定取樣程序，并參照實際使用水的方法來規定使用點如何取樣。若使用點連有軟管，取樣應在軟管末端；若操作規程規定在使用前應先沖洗管道，如在這個使用點取樣的時候，也要在沖洗后取樣。

5.5 第一階段一般應確定并批準工藝用水系統的相關管理和操作規程，一般應包括工藝用水系統的使用、監測、維護、消毒和故障排除等內容。同時，還應確定并批準工藝用水系統相關記錄表單的內容。

5.6 第一階段生產的工藝用水不可用于實際生產，第二階段和第三階段生產的工藝用水可用于實際生產。

5.7 第一階段和第二階段應匯總各個取水點的監測數據，進行統計分析，確定水質監測的警戒線和行動線。應根據各階段數據分析的情況和企業的實際生產情況，確定停產后需再驗證的周期。若企業有能力，建議選取關鍵參數，每月監測源水的質量，以作為水質對照的基本線。

6 工藝用水系統的再驗證

再驗證是指一項生產過程、一個系統或設備或一種原材料經過驗證并在使用一個階段以后，為證實其驗證狀態沒有發生漂移而進行的確認。一般在以下情況下應重新確認：①生產一定周期后。一般應每年對工藝用水系統進行再確認。②制水系統進行搬遷的，應進行再確認。③工藝用水系統的維護、部件更換后，生產企業對變化情況進行記錄。同時，還應根據變更部分對整體系統運行質量和穩定性的影響進行評價，必要時應進一步開展檢測和再驗證工作。④停產一定周期后應進行再確認。