胃腺癌伴非典型類癌合并間質瘤、膽管錯構瘤的臨床觀察

欒中華 李秀娟

胃腸道間質瘤是胃腸道中最常見非上皮來源腫瘤，胃癌與胃間質瘤同時發生是非常罕見的，其發現多帶有偶然性，一般在胃癌手術過程中或術后病理檢查時發現，類癌是一組發生于胃腸道和其他器官能產生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤，胃腺癌合并類癌極為罕見。膽管錯構瘤易被外科醫生誤認為肝臟轉移結節，本例患者并發有腺癌伴非典型類癌合并間質瘤、膽管錯構瘤更是罕見。本文結合文獻對其臨床病理特征進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，男性，72歲。因無特殊誘因出現吞咽困難，進食時明顯，于2012年2月15日入院。無惡心嘔吐、燒心、反酸、黑便、發熱等癥狀。體檢:腹部平坦，無壓痛、反跳痛，淺表淋巴結未觸及腫大。腹部彩超顯示:肝左葉后方低回聲(考慮淋巴結轉移)，肝內稍高回聲。胃鏡檢查結果顯示賁門癌。食管鋇餐檢查結果顯示:賁門處黏膜破壞，可見大小為1.7 cm×1.0 cm的類圓形充盈缺損影及表面小龕影。CT檢查顯示賁門胃底壁明顯增厚，可見不規則軟組織團塊影突出腔外，大小為4.6 cm×3.5 cm;增強掃描后病灶呈不均勻輕中度強化，胃小彎側見腫大淋巴結影，肝右葉見稍低密度影，大小為0.7 cm，邊界不清;診斷為賁門胃底潰瘍型胃癌伴淋巴結腫大，肝右葉小低密度灶，轉移不排除。術中探查見肝臟左葉近肝緣處有一灰白色結節，大小為0.5 cm×0.5 cm，質地硬，胃腫瘤位于賁門胃底后壁處，潰瘍浸潤型，大小為9 cm×7 cm，向后侵出漿膜，未見淋巴結腫大，行近端胃大部切除術+D2淋巴結清掃術。

1.2 方法

標本經4%甲醛固定，常規石蠟包埋，4 μm切片，HE染色。免疫組化染色采用SP法。所有一抗試劑AE1/AE3、CgA、NSE、Syn、CD56、EMA、CD117、S100、CD34、FⅧ、AFP、CD31、CEA 及 En Vision 試劑盒，均購自福建邁新生物技術開發有限公司。

2 結果

2.1 巨檢

胃體小彎側近賁門處見一浸潤潰瘍型腫物，大小5 cm×4 cm×2 cm，侵犯胃壁全層，于漿膜外形成癌結節，胃大彎側及小彎側見淋巴結多枚。肝臟送檢組織呈灰白淡黃色，切面見界限較清的灰白色區域，直徑為0.5 cm。

2.2 鏡檢

浸潤潰瘍腫物由腺癌及類癌組成，2種類型分界較清，類癌區域腫瘤組織壞死明顯，胃壁全層均見腫瘤細胞浸潤，于漿膜外形成癌結節，淋巴結見類癌轉移。小彎側腫大結節中見梭形細胞浸潤，部分細胞內見空泡樣結構，核分裂罕見。肝臟送檢組織由管狀和分枝狀管腔構成，周圍有致密膠原纖維圍繞，細胞無異型性。

2.3 免疫組化結果

間質瘤區域免疫組化結果:CD117(+)，S100(弱+)，CD34(+)，SMA(－);類癌區域免疫組化結果:AE1/AE3(－)，Syn(+)，CgA(+)，NSE(±)，CD56(－)，EMA(－);膽管錯構瘤區域免疫組化結果:CgA(－)，AE1/AE3(+)，FⅧ(－)，AFP(－)，CD31(－)，CEA(－)。病理檢查診斷結果:胃賁門浸潤潰瘍型中、低分化腺癌合并非典型類癌，小彎側見腫大結節呈間質瘤。肝臟送檢組織為膽管錯構瘤。

3 討論

3.1 類癌

類癌起源于神經外胚層的APUD細胞，是一類罕見的、生長緩慢的上皮細胞腫瘤，胃腸道是其最好發的部位，而又以闌尾、直腸和回腸最多見，由于其組織結構象癌，具有惡變傾向，但較少發生轉移，所以稱類癌［1］。胃類癌僅占胃腸道類癌的2.5%［2］。如果腺癌中出現分化的神經內分泌細胞，但其數目在癌組織成分中所占的比例較小，不足50%，稱為腺癌伴神經內分泌分化，低分化腺癌中神經內分泌細胞發現率明顯高于高分化腺癌。Fukui等［3］研究顯示，出現神經內分泌分化的胃腸道腫瘤p53突變率明顯高于無內分泌分化者，這種突變可能更有利于多能干細胞的多向分化，神經內分泌分化已經成為影響胃腸道腫瘤預后的一個獨立性因素。胃癌伴神經內分泌分化仍屬于腺癌的范疇。有神經內分泌分化的胃腫瘤可以分為以下4型［4］:①高分化和生長緩慢的高分化神經內分泌腫瘤，傳統上稱為類癌，由胃黏膜的任何神經內分泌細胞組成。②伴有明顯神經內分泌分化(小梁狀、玫瑰花結，島嶼狀，NSE和其他神經內分泌標記物免疫反應陽性)形態特征的腫瘤，但其非典型性形態學特征同樣明顯(明顯浸潤，壞死，核分裂活躍)。被不同的學者分別稱為非典型類癌、神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌，可能是一組多相性的腫瘤，這樣可以解釋其在不同的研究中有不同的預后。③小細胞癌，在形態上類似于比較常見的肺小細胞癌，以高度侵襲性為其臨床特征。④其他典型的彌漫型或腸型腺癌，具有嗜銀細胞或某些神經內分泌細胞表型的細胞。少數情況下，在H E切片上可以識別神經內分泌細胞，因為這些細胞有明顯的嗜酸性顆粒，類似于Paneth細胞，這些腫瘤的行為與普通的腺癌沒有不同。文獻中描述有神經內分泌癌的多數胃腫瘤屬于第2或第3種類型，混合存在的情況也有時發生，特別是在第3種類型和第4種類型之間，腺癌同時發生類癌但又各自獨立的病例也有報道。本例患者病理類型屬于第2種，非典型類癌。其缺乏特殊臨床征象，可表現為皮膚潮紅、惡心、嘔吐、腹瀉、上腹燒灼感，陣發性腹部絞痛等綜合癥狀，稱為類癌綜合征［5］。類癌綜合征雖然有助于診斷，但僅1.6%類癌出現上述癥狀，且幾乎均發生于肝轉移患者，胃類癌主要分泌5-羥色胺酸，極少分泌5-羥色胺，因而出現類癌綜合征極少［2］，而本例胃類癌并發腺癌癥狀不典型。

類癌范圍超過50%則稱為腺癌合并類癌，胃腺癌合并類癌極為罕見。根據病理表現將其分為三類:①胃腺癌細胞與類癌細胞交錯分布，稱為混合癌;②癌細胞同時具有內、外分泌的特性;③腺癌與類癌相鄰但彼此沒有交叉。我們所報道的這例腺癌與類癌形成同一腫塊，但顯微鏡下彼此并不交叉屬第三類。類癌通常被認為生長緩慢惡性程度不高，其惡性潛質與轉移率取決于原發部位、原發瘤的大小、多中心性、胃壁的浸潤深度、組織學生長方式以及細胞核內DNA的含量等，一般較腺癌的預后較好。直徑＜2 cm者與良性腫瘤的預后相似，直徑＞2 cm或有淋巴結轉移者預后較差;多灶或混合性類癌及小細胞神經內分泌癌預后更差。胃類癌的治療取決于腫瘤大小、浸潤程度及生物學行為。腫塊直徑小于1 cm的病灶可試行內鏡下電灼切除術。腫瘤直徑1～2 cm，尚未突破漿膜，無淋巴結轉移者，可行距腫瘤邊緣5 cm的局部切除或胃大部切除術;腫瘤直徑大于2 cm或漿膜受累、區域淋巴結轉移者，應行胃癌根治術;對多發病變、病灶呈彌漫性、區域淋巴結轉移者，行全胃切除;如伴有孤立性肝轉移灶者，可行根治性胃切除加肝葉切除。

3.2 胃腸道間質瘤

胃腸道間質瘤(GIST)是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，通常被認為起源于胃腸道Cajal細胞［6］或間質干細胞并存在KIT或PDGFRA基因的突變［7］。較早之前文獻報道的一系列發生于胃腸道的間葉源性腫瘤包括胃腸道平滑肌瘤、平滑肌瘤母細胞瘤、平滑肌肉瘤、神經纖維瘤、自主神經瘤及神經鞘瘤等，現在認為除少數真正的平滑肌瘤和神經鞘瘤外，其余大部分胃腸道間葉腫瘤均屬于 GIST［8］。GIST發病率為1.5/100 000/年［9，10］通常發生在成年人，發病高峰位于60～70歲［11］，推測本病好發于高年齡段人群可能與消化道癌患者年齡通常較大有關。組織學上，GIST大致可分為梭形細胞型、上皮樣細胞型及混合型。其中胃的GIST梭形細胞型可以進一步分為硬化性、柵欄狀、富于細胞性及肉瘤樣等4種亞型，上皮樣細胞型也可以進一步分為硬化性、非黏著性、富于細胞性及肉瘤樣等4種亞型。據報道GIST可以與許多腫瘤并存，這種病例發生率可達4.5%～30%［12］。在這些病例中，胃部是發生最多的部位，可能存在有某種共同的致病因素長期作用的結果，從而導致上皮細胞和間質細胞都發生了腫瘤性改變，比如長期幽門螺旋桿菌感染。最常見的并發腫瘤是胃腸道腺癌，其他類型包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、腎上腺皮質腺瘤［13，14］。

3.3 膽管錯構瘤

膽管錯構瘤也稱為Von Meyenburg或Moschcowitz綜合征以及膽管板異常。在大體病理學上，肝的膽管錯構瘤一般表現為在肝內彌散分布的灰白結節狀病灶，直徑一般在0.1～1.0 cm［15］。如果病變較大，可通過超聲檢測出來，鏡下表現為膽管錯構瘤病灶由無序的管狀、分枝狀、迷路狀及囊狀擴張的膽管構成，膽管被覆單層立方上皮或扁平上皮，盡管單個腺體可呈不規則生長結構，并無細胞非典型性。部分膽管內可見膽汁，膽管及病灶周圍繞以致密膠原纖維，可見少量淋巴細胞浸潤，低倍鏡下，病灶與肝組織界限清楚。免疫組化:病變膽管與小葉間膽管表達一致，CK19(+)，CK20(－)，CEA(－)。膽管錯構瘤的發病機理包括缺血、炎癥以及遺傳學遺傳［16］，其中后者與腎和(或)肝的多囊性疾病具有相關性，其實遺傳學遺傳至少與某些病例的發生有關。膽管錯構瘤可被外科醫師誤診為轉移癌，Chamlou等［17］報道在胰腺癌患者中，在外科手術冷凍切片時膽管錯構瘤容易被誤認為是肝臟轉移灶，從而使得在首次手術時胰十二指腸切除術不能進行。本例患者CT檢查顯示肝右葉于門靜脈期見稍低密度影，大小約0.7 cm，邊界不清，臨床懷疑肝臟轉移灶行切除活檢，術后石蠟切片顯示為膽管錯構瘤。這提示在外科醫生根據患者臨床分期制定手術或其他治療方案時，對于影像學報告肝臟小的結節狀病灶應該慎重考慮，鑒別轉移癌及膽管錯構瘤。Boris等［18］報道在1例53歲乳腺中分化浸潤型導管癌女性患者，術前肝臟超聲檢查時發現肝左右葉均見大量結節，高度懷疑轉移癌，隨后的磁共振膽管造影術顯示結節直徑均小于1 cm，而且結節與肝內膽管樹不相連，考慮為膽管錯構瘤，患者僅僅進行了單純乳腺癌的治療，術后2年未見復發及轉移 。Yasuhiko等［19］報道磁共振膽管造影術在鑒別膽管錯構瘤方面也有較好的作用。

本例患者是1種復合性腫瘤，是4種良惡性腫瘤并存，目前文獻尚無報道。張高等［20］曾經報道殘胃腺癌伴神經內分泌分化合并間質瘤1例，是3種腫瘤并存，目前對于這種復合性腫瘤的組織學結構，可有如下幾種解釋:①不同的細胞同時或先后發生惡變;②腫瘤起源很近，彼此浸潤融合;③由同1種多能干細胞向不同方向分化［21］。其治療及預后有待進一步探索。

［1］高斌斌，徐忠法，孫燕來.直腸類癌32例臨床分析〔J〕.實用癌癥雜志，2005，20(6):633.

［2］浦 江，劉文峰，劉超群，等.胃類癌合并腺癌一例〔J〕.中華消化雜志，2011，21(8):484.

［3］Fukui T，Matsui K，Kato H，et al.Significance of apoptosis induced by tumor necrosis factor-alpha and/or interferongamma against human gastric cancer cell lines and the role of the p53 gene〔J〕.Surg Today，2003，33(11):847.

［4］阿克曼.外科病理學:上卷.回允中譯〔M〕.第9版.北京:北京大學醫學出版社，2006:666.

［5］Habibur Rehman.Carcinoid syndrome〔J〕.CMAJ，2009，180(13):1329.

［6］楊繼洲，肖 蘭，鄔 攀.胃腸間質瘤62例臨床病理及免疫組化分析〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(2):188.

［7］Corless CL，Barnett CM，Heinrich MC.Gastrointestinal stromal tumors:origin and molecular oncology〔J〕.Nat Rev Cancer，2011，11(12):865.

［8］吳 影，張國峰，周 濤，等.胃腸梭形細胞腫瘤49例臨床病理分析〔J〕.診斷病理學雜志，2006，13(2):113.

［9］Theodosopoulos T，Dellaportas D，Psychogiou V，et al.Synchronous gastric adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor(GIST)of the stomach:a case report〔J〕.World J Surg Oncol，2011，9:60.

［10］Casali PG，Blay JY.ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts.Gastrointestinal stromal tumours:ESMO clinical practice guidelines for diagnosis，treatment and follow-up〔J〕.Ann Oncol，2010，21(Suppl 5):98.

［11］Miranda ME，Alberti LR，Tatsuo ES，et al.Gastrointestinal stromal tumor of the stomach in a child with a 3-year followup period-Case report〔J〕.Int J Surg Case Rep，2011，2:114.

［12］Agaimy A，Wünsch PH，Sobin LH，et al.Occurrence of other malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors〔J〕.Semin Diagn Pathol，2006，23(2):120.

［13］Liszka L，Zielinska-Pajak E，Pajak J，et al.Coexistence of gastrointestinal stromal tumors with other neoplasms〔J〕.J Gastroenterol，2007，42:641.

［14］Melis M，Choi EA，Anders R，et al.Synchronous colorectal adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor(GIST)〔J〕.Int J Colorectal Dis，2007，22:109.

［15］Luo TY，Itai Y，Eguchi N，et al.Von Meyenburg complexes of the liver:imaging findings〔J〕.J Comput Assist Tomogr，1998，22:372.

［16］李 劍，左 敏，彭樹松，等.肝內膽管腺瘤臨床病理觀察〔J〕.診斷病理學雜志，2011，18(4):272.

［17］Chamlou R，Matos C，Nagy N，et al.Pitfalls on frozen section of a hepatic lesion in the management of a pancreatic tumor〔J〕.Surgery，2003，133:599.

［18］Boris Guiu，Séverine Guiu，Romaric Loffroy，et al.Multiple biliary hamartomas mimicking diffuse liver metastases〔J〕.Dig Surg，2009，26:209.

［19］Yasuhiko Nagano，Kenichi Matsuo，Katsuya Gorai，et al.B-ile duct hamartomas(von Mayenburg complexes)mimicking liver metastases from bile duct cancer:MRC findings〔J〕.World J Gastroenterol，2006，12(8):1321.

［20］張 高，霍 丹，馬玉芳，等.殘胃腺癌伴神經內分泌分化合并間質瘤1例〔J〕.中國現代醫藥雜志，2011，13(12):95.

［21］任 輝，莊 倩.食管類癌合并賁門腺癌1例〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2001，6(3):238.