炎性反應與衰老

孫濤 夏世金 張偉 鄭松柏

衰老被定義為隨著年齡的增長，在內外界因素的作用下，發生在人體內分子、細胞、組織與器官中一種不可避免的、不可修復的、有害的改變。機體在抵消這種有害改變的過程中，使機體結構和內環境逐漸改變，影響到所有細胞、組織、器官和個體，最終導致內穩態的減退，有機體脆弱性的增加，對環境刺激的反應降低，和對疾病和死亡易感性的增加[1-2]。

隨著年齡的增長，免疫系統發生著復雜的重塑，包括細胞因子網絡的修飾改變，血漿和細胞中促炎細胞因子水平的增加，是一種慢性的、低程度的炎性狀態，被稱為炎性衰老[3]，這種慢性、低程度、系統性的促炎狀態在一些疾病的起始階段起著至關重要的作用，例如少肌癥、虛弱、帕金森病、阿爾茨海默病(AD)、動脈粥樣硬化、2 型糖尿病[4]，這些疾病都有著共同的炎癥過程。老年人體內促炎因子與抗炎因子相互抵消，最終表現為促炎反應的上調[5]。

1 炎性反應與年齡相關性疾病

在年齡相關性疾病中，都發現有慢性炎癥，巨噬細胞的浸潤和循環中促炎化學介質的增加。在老年斑、AD患者大腦周圍組織、帕金森病肌萎縮性脊髓側索硬化癥中都發現了激活的巨噬細胞，同樣，在動脈粥樣硬化斑塊中也發現了激活的巨噬細胞。激活的巨噬細胞可以消滅入侵的病原體，也可以釋放毒性物質對宿主組織產生損害，因此在長期持續的慢性炎癥下，損害的效果超過保護的效果，使平衡向進行性退變傾斜[6]。

巨噬細胞產生的活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)導致的氧化應激和自由基誘導的損害在年齡相關性疾病中表現的非常明顯。在慢性炎癥中，持續補充的免疫細胞可以建立一個微環境，可以通過ROS和RNS產物引起周圍細胞的惡性突變，激活的吞噬細胞釋放的高活性化學物質(過氧化物、過氧化氫、純態氧、一氧化氮)可以引起上皮細胞DNA過氧化或硝化，或與細胞脂質反應引起自由基連鎖反應[7]。激活的炎性細胞可以攻擊癌細胞，釋放一系列的促炎/抗炎因子和生長因子可以促進上皮細胞增殖與血管生成[8]。

身體和器官(肝臟、骨髓等)的脂肪組織隨著年齡的增加而增加[9]，目前觀點認為脂肪組織是一個動態的分泌器官，可以產生脂肪因子調節胃口、能量代謝、胰島素敏感性、造血生殖系統、炎癥和免疫[10]。在肥胖癥中，脂肪細胞可以分泌低水平的TNF-α，刺激前脂肪細胞產生單核細胞趨化因子(MCP-1)，引起巨噬細胞的浸潤，脂肪細胞也可以分泌瘦素，亦可引起巨噬細胞的聚集，這個過程和動脈粥樣硬化非常相似，在脂肪組織中的巨噬細胞可以成為促炎因子[例如白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)]的來源，可以調節脂肪組織的分泌活動[11]。巨噬細胞、脂肪細胞和其他類型的細胞相互作用可以形成一個長久的惡性循環，不斷的產生炎性因子，損傷脂肪細胞功能。肥胖和胰島素抵抗密切相關，促炎因子TNF-α在肥胖的人和動物中過度表達，導致脂肪攝取葡萄糖，損傷胰島素信號傳導[12]。胰島素可以抑制一些促炎轉錄因子，例如核因子κB(NF-κB)，早期生長反應因子-1(Egr-1)和激動劑蛋白-1(AP-1)[13]，因此胰島素抵抗可以導致那些促炎因子的激活。

2 免疫風險表型(immune risk phenotype，IRP)

最近的對免疫衰老的研究主要是對IRP的鑒定。IRP概念的提出主要是因為對監測免疫功能血清標志物的研究的缺乏，IRP是一系列具有免疫調節功能的生物學參數，具有預測免疫功能的能力，也可以預測老年人的患病率和死亡率[14]。

目前 IRP參數:(1)B細胞減少;(2)CD8+/CD28-/CD57+細胞的增加;(3)較弱的T細胞增殖應答;(4)CD4/CD8＜1;(5)CMV(巨細胞病毒)血清學陽性[15]。

潛在的標志物:(1)TNF-α:在老年癡呆、糖尿病、動脈粥樣硬化中的水平升高;(2)IL-6:是一種很強的獨立的IRP，尤其是在健康老年人中[16]。

一些研究表明即使在一些健康的老年人中炎性因子(IL-6、TNF-α)也有著明顯的增加[17]。一些炎性因子在炎性應答中扮演著相反的角色，例如IL-10抑制炎性反應，TNF-α增加局部和整體的炎性反應，因此，IL-10和TNF-α水平的高低，在炎性應答中的最終結果中起著關鍵的作用[18]。個人基因決定著最終抗炎/促炎的平衡，在年齡相關性疾病的起始階段起著重要的作用。因此，個體基因中具有較強的免疫保護機制和控制炎性反應能力的這一類人最終成為百歲老人的可能性比較大。健康的百歲老人在應對有害抗原時有著較好的適應能力[19]。

百歲老人似乎都有著最優的調節促炎/抗炎因子平衡的基因多樣性，因此可以減少長期暴露于抗原所導致的損害。在百歲老人中，導致年齡相關性疾病的促炎物質的基因的表達較弱，而抗炎性活動的基因多樣性卻被高度表達[20]。例如，高表達的促炎分子產物和動脈粥樣硬化密切相關。研究發現，百歲老人促炎等位基因頻率明顯比急性心肌梗死(AMI)患者低，而AMI患者抗炎等位基因頻率比高齡老人低[21]。因此，積極控制炎性的基因多態性的表達在對抗動脈粥樣硬化和促進長壽中扮演者重要的角色。

IRP的研究具有先進性，并且有可能應用于臨床實踐[22]。

3 HPA軸激活與炎性衰老

下丘腦垂體腎上腺軸(HPA軸)激活:血液中的皮質醇水平隨著年齡的增加而增加，主要是因為機體在應對非特異性刺激時HPA軸的激活。實際上，抗炎現象主要是通過皮質醇激素來發揮作用的，成為免疫功能下降的原因，與其伴隨的促炎因子水平的增加，最終對機體代謝、骨密度、力量、運動耐受、心血管系統、認知功能產生消極影響[23]。

神經內分泌激活是機體對炎性刺激的反應，在神經細胞上有很多細胞因子(主要是 IL-1、IL-6、TNF-α)的受體，影響HPA軸的激活[24]，細胞因子還可以向分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經元傳遞信號，激活HPA軸，產生皮質醇激素，從而導致炎性反應下調。HPA軸激活的最終結果是糖皮質激素的釋放，反過來可以通過降低細胞因子mRNA的表達以及穩定性來減少細胞因子的分泌，這個負反饋可以抑制炎性反應，防止潛在的有害的炎性過度激活。因此皮質醇激素是調節炎性平衡的一個關鍵內分泌因素，通過抑制免疫反應和下調促炎因子，使機體的炎性狀態發生重塑[23]。

老年人中，HPA軸對糖皮質激素負反饋的敏感性下降，引起皮質醇激素的累積，從而改變機體的一些病理生理過程，例如抑郁、神經退行性疾病、自身免疫/炎性紊亂、高血壓、2型糖尿病和肥胖[25]。

4 炎性反應與免疫衰老

免疫衰老定義為年齡相關的免疫功能下降，使人對疾病易感，增加感染和其他年齡相關疾病導致的患病率和死亡率。免疫衰老是人體長期慢性的抗原刺激、抗原過載和氧化應激以及其他危險因素共同作用的結果，最主要的特征是記憶和效應T細胞的累積，原始T細胞的減少，T細胞儲存的縮減，免疫空間的減少，抗應激反應和炎性因子的上調[18]。

免疫衰老實質上是免疫系統的重塑，Franceschi等[26]提出免疫衰老的模型“免疫空間的充滿”，這種假設認為免疫系統具有有限的空間，只能承載有限數量的T細胞，包含著數以萬計的抗原特異性，隨著年齡的增長，免疫空間被擴張的效應/記憶細胞所充斥，原始T細胞被耗盡，到100歲時，原始T細胞的絕對數目已經非常少。免疫衰老的主要特征是CD28-/CD95+效應/記憶T細胞的克隆增殖(主要用來對抗病毒感染，比如CMV)，伴隨著CD95-原始細胞的耗盡，特別是剛從胸腺轉移出來的原始細胞，因此也伴隨著胸腺的退化。長壽者在應對應激因素時都伴隨著成功的免疫系統重塑[18]。

隨著年齡的增加，免疫系統發生許多改變，其中最重要的就是CD28-細胞的累積，其中大部分是用來應對CMV的感染，抗原的慢性刺激導致老年人免疫系統的修飾改變，從而導致一些病理過程的出現，例如動脈粥樣硬化、癡呆、少肌癥和癌癥[27]。

巨細胞病毒(CMV)是人類已知的最大的、最復雜的病毒之一，慢性CMV感染在免疫衰老中扮演者重要角色，實際上，老年人免疫系統中充滿了CMV特異的抗原表位。CMV特異的毒性T淋巴細胞可以高度限制CMV的增殖，19～55歲的健康個體需要大約10%的外周CD4+和CD8+T細胞攻擊所有CMV蛋白質組來控制CMV感染[28]，但是在老年人中，更大比例(20% ～50%)的T細胞被用于控制 CMV的再活化，如此大比例的CD8+T細胞亞群集中應對一個單一的病毒，可能會損害免疫系統對其他病原體應答的效率。效應CD4+和CD8+T細胞如此大的負擔可能有助于炎性衰老[29]。

最新的證據表明CMV可能對細胞、體液免疫，內皮細胞功能紊亂，動脈粥樣硬化產生影響，特別是對那些處于高炎性環境的個體[30]。無論何種刺激引起宿主對炎性應答在再活化CMV中起著關鍵作用，刺激病毒基因的表達，反過來，病毒基因表達產物上調一系列的炎性介質，包括 IL-6、IL-1、干擾素(IFN)、TNF-α和趨化因子，這種炎性因子的存在，無論是否與CMV有關，都會增加CMV和疾病的聯系[2]。

以新生兒到百歲老人CD95-原始T細胞數目建立一個數學模型，可以獲得一個曲線，發現這個曲線的下降和當前意大利死亡率曲線相當匹配，但是這個曲線卻不適用于兩個世紀前的死亡率曲線[31]。這個模型表明，免疫衰老是一個最近才有現象，隨著生存率和壽命的提高，現代高齡老人(80～120歲)暴露于抗原的時間要比我們的祖先多數十年，在人類進化中，感染性疾病是對生存的最大威脅，早期較強的免疫應答和炎性反應對我們祖先的生存起著至關重要的作用，與較強免疫應答和有效的炎性反應相關的基因被選擇以保證人類的繁衍[2]。根據拮抗基因多效性理論，在生命早期和成年期抵御有害因素的有益的的炎性活動在生命晚期反而有害[3]。高效的炎性反應可以有效的抵御感染性疾病，但是隨著年齡的增加對炎性相關性疾病更易感;低程度炎性反應，對感染性疾病比較敏感，卻更易獲得長壽[32-33]。

5 結論

抗炎與促炎因子的平衡在長壽中起著至關重要的作用，長壽者有效的下調炎性反應，不僅是抗炎信號的缺乏，還表現為抗炎的激活，其中最重要的就是HPA軸的激活，導致產生抗炎的激素，神經內分泌因素和體內免疫細胞與人體組織相互作用，產生細胞因子調節，同時也影響免疫細胞本身，引起機體慢性生理病理的改變，從而導致年齡相關性疾病。外界抗原作用于人體免疫系統，引起免疫系統的重塑，導致免疫衰老，不利于長壽。細胞因子分泌表達主要是受基因的調控，對長壽老人研究表明長壽基因非常復雜而且特殊，實際上，長壽不僅只是基因決定的，而是基因多樣性和環境(生活方式、營養、運動等)共同作用的結果。

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