ER、PR與甲狀腺癌關系的研究進展

張煥西（綜述），劉寧青（審校）

（河北醫科大學第三醫院普外科，河北石家莊050051）

·綜 述·

ER、PR與甲狀腺癌關系的研究進展

張煥西（綜述），劉寧青（審校）*

（河北醫科大學第三醫院普外科，河北石家莊050051）

甲狀腺腫瘤；受體，雌激素；受體，孕激素；綜述文獻

甲狀腺癌是青年女性的常見惡性腫瘤之一，Mori等［1］研究顯示雌激素與甲狀腺癌發病有關。Mizukami等［2］通過檢測甲狀腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor ER）及孕激素受體（progesterone receptor，PR）的含量，得出的結論亦支持上述觀點。10歲以前甲狀腺癌的發生率與性別沒有顯著關系，而此后甲狀腺癌女性的發生率明顯增加［3］。由于內源性雌激素的分泌在10歲左右女性已經開始增加，因此雌激素分泌增加與青年人尤其是青年女性甲狀腺癌的發生有關。甲狀腺癌是否為雌激素依賴性腫瘤尚無定論［4］。雌、孕激素對組織作用主要是通過其受體，ER、PR與甲狀腺癌發生的關系，正逐漸被國內外學者所重視。那么，ER、PR在女性甲狀腺癌中表達情況如何，其對甲狀腺癌的發生發展有何作用以及它對甲狀腺癌產生的作用機制如何，是否可以作為新的內分泌治療依據，目前還研究較少。本文將ER、PR與甲狀腺癌關系的研究進展綜述如下。

1 ER、PR與甲狀腺癌關系的研究

1.1 甲狀腺癌與ER、PR的研究情況：甲狀腺癌代表了一群異質性的腫瘤，其生物學行為、轉歸以及對治療的反應都與其他腫瘤不同。研究［2-4］證實正常及病變的甲狀腺組織都有ER、PR表達，且存在不同差異，ER、PR在甲狀腺癌中的表達率分別為30％～70％、38％～82％，而在正?；虿∽兊姆前┘谞钕俳M織中表達率只有4％～37％、8％～42％。說明雌、

孕激素與甲狀腺的發生有一定的關系。

1.2 ER、PR在甲狀腺癌中的表達情況：ER、PR在甲狀腺癌中的表達多表現為組織學分級惡性程度低的陽性率高（腫瘤細胞惡性程度越高，原來細胞所能夠產生受體的功能喪失的就越多，表明了腫瘤細胞的形態與功能的一致性）；淋巴結無轉移的陽性率高；而在不同性別、年齡、分期中的表達，差異無明顯統計學意義。預示著在惡性程度越低、無淋巴結轉移的情況下ER、PR的表達陽性率就越高，與患者的性別、年齡、分期無明顯關系。Bur等［5］通過對不同類型的甲狀腺癌進行免疫組織化學分析發現，在乳頭狀癌組織中ER的表達陽性率為12.5％，而濾泡癌、髓樣癌組織均為陰性；PR的表達陽性率分別為33％、53％及陰性，但未發現ER、PR表達與年齡、性別及淋巴結是否有轉移有關，不同類型甲狀腺癌組織中的ER、PR表達有明顯差異，在高分化型甲狀腺癌中有高表達，提示ER、PR的表達反映了甲狀腺癌的分化程度。王明華等［6］應用免疫組織化學SP法檢測甲狀腺癌、結節性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤及正常甲狀腺組織ER和PR的表達，其中甲狀腺癌組織78例，乳頭狀腺癌組織36例，濾泡狀腺癌22組織例，髓樣癌組織10例，未分化癌組織10例，結節性甲狀腺腫和甲狀腺腺瘤組織各50例，以及結節性甲狀腺腫和甲狀腺腺瘤旁正常甲狀腺組織20例，發現ER及PR在甲狀腺未分化癌組織中不表達，在甲狀腺分化型癌組織中都顯示不同程度的表達，乳頭狀腺癌、濾泡狀腺癌及髓樣癌之間的差異均有統計學意義；濾泡狀腺癌與髓樣癌之間差異無統計學意義；ER和PR的陽性表達和病理分型有一定關系，ER和PR陽性表達與甲狀腺癌組織高分化相關；在有淋巴轉移中ER、PR表達率分別為27.8％、22.2％，在無淋巴轉移的癌組織表達率分別為51.7％、50.0％，差異有統計學意義。再一次說明了在有淋巴結轉移的甲狀腺癌組織中的陽性表達率明顯降低［7］；ER和PR的陽性表達與性別、年齡均無關。甕生彬等［8］對30例甲狀腺乳頭狀癌、30例甲狀腺濾泡狀腺瘤和30例癌旁正常甲狀腺組織，采用免疫組織化學SP法檢測ER表達研究顯示，ER在甲狀腺癌組織中有顯著高表達，表達率為76.7％，并在癌旁正常甲狀腺組織中也有表達，表達率為10％，在濾泡狀腺瘤中表達率為14％，ER在甲狀腺乳頭狀癌及癌旁組織中表達差異有統計學意義，在癌旁正常甲狀腺組織及濾泡狀腺瘤中表達差異無統計學意義；ER在甲狀腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間表達差異均無統計學意義；該研究也顯示不同性別、年齡間的表達差異無統計學意義。

2 ER、PR與甲狀腺癌發生的機制

甲狀腺癌及可以癌變的良性病變腺瘤、結節性甲狀腺腫等病灶組織中可查見例數不等、表達不一的ER、PR，其癌與腺瘤、結節性甲狀腺腫間的差異有統計學意義，表明雌、孕激素可通過受體直接作用于甲狀腺并與甲狀腺癌的發生有一定關系，其可能的機制為體內的雌、孕激素與甲狀腺內的ER、PR相結合，促使甲狀腺異常增生發展為癌。雌二醇通過ER介導可特異性刺激細胞增生。甲狀腺癌的發病與垂體促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌紊亂有關，甲狀腺組織的增生主要受TSH控制，因此有學者推測雌、孕激素作用于垂體，促使垂體釋放促TSH。動物實驗［9］顯示，當鼠血中TSH水平升高時，甲狀腺腫瘤的發生率相應增高，然而加用甲狀腺激素，能使其發病率降低。另有研究［10］表明雌激素本身也能提高甲狀腺組織對TSH的敏感性，認為這有可能是誘發甲狀腺疾病的重要因素之一。PR是ER與雌二醇復合物在癌細胞內所合成的，被認為是腫瘤組織中雌激素的活性標志。它的存在顯示ER確實具有生物活性。推測其表達可能在促進甲狀腺上皮細胞增生甚至癌變過程中發揮著重要的作用。還有學者［11］推測甲狀腺癌的發生可能與相關基因的表達失調有關，高表達的ER可能與PR通過雌激素反應元件途徑參與轉錄，或者在形成異源二聚體過程中發揮作用，從而介導雌激素刺激其應答性細胞增生，并存在著劑量-效應關系。任占平等［12］通過研究發現，雌二醇能特異性地刺激雌激素應答性的癌細胞增生，這種促增作用是通過ER介導的，并存在明顯的劑量-效應關系；雌二醇與其受體形成復合物以后，激活細胞的信號傳導系統并增強基因轉錄，從而導致癌細胞的快速增殖。Rajoria等［13］通過細胞培養發現，表達ER-α及ER-β的甲狀腺細胞在雌二醇刺激下，細胞增殖加快了50％～100％，同時ER表達陽性的甲狀腺細胞的吸附、轉移及侵襲的能力也明顯增強。表明正常狀態下含ER的甲狀腺細胞在雌二醇的激活下容易向腺瘤及癌轉化。楊開顏等［14］通過用親和組織化學法檢測90例甲狀腺疾病組織的ER、PR發現，ER、PR在幼稚、生長活躍的細胞中含量高，推測雌、孕激素可能阻礙細胞的分化成熟，促進細胞的分裂增殖，從而與腺癌發病有關，以孕激素更明顯，其機制有待進一步研究。

3 ER、PR與甲狀腺癌關系的意義

近年來，有關對于雌激素致癌的相關研究有頗多進展，除了靶器官外，在胃癌、膽囊癌、結腸癌以及其他的傳統上被認為不是雌激素靶器官的某些實體腫瘤組織中也屢次檢出，這表明多種癌瘤的發生可能與雌激素的作用有密切關系。在非靶器官的試驗研究中，有學者［15］曾做抗雌激素探索性治療，如對結腸癌、胰腺癌ER陽性患者應用雌激素拮抗劑治療，取得了較好療效，這一結果有著重要的臨床意義。甲狀腺癌組織中同樣存在ER，ER不僅可以應用放射性受體標記法識別，也可通過免疫組織細胞化學標記法辨認［16］。因此，免疫組織化學檢測ER的表達情況有可能為選擇內分泌治療提供了一個很好的指標，可以探索性地對甲狀腺癌中ER陽性患者給予雌激素拮抗劑治療。另有研究［17］顯示，在對雌激素敏感的正常甲狀腺組織和甲狀腺腫瘤組織中，雌激素有調節血管生成的作用，提示ER表達下調可能影響甲狀腺癌的血管生成，從而促進腫瘤的生長與擴散。因此，ER、PR的低表達提示該病的預后不良，可以考慮作為甲狀腺癌患者的預后指標；ER和PR在甲狀腺癌組織的發生發展過程中有可能起到重要的作用，通過阻斷兩者作用的環節有可能為治療甲狀腺癌提供新的策略；根據甲狀腺癌不同組織類型中ER、PR的表達水平具有差異性及相關性的特點，檢測組織中ER、PR的表達對判斷甲狀腺癌的生物學特性、臨床治療及預后具都存在著重要的指導意義。有些腫瘤的生存發展依賴于一定的激素環境，被稱作激素依賴性腫瘤。腫瘤對激素依賴的物質基礎主要與腫瘤細胞是否存在對該激素特異性親合的受體有關。某些腫瘤，雖非激素靶器官來源，也會有一定程度的激素依賴性。正常的甲狀腺組織不是雌激素的靶器官，然而在良性增生乃至癌變的過程中，ER和PR的表達會逐漸增高，其中以甲狀腺分化癌組織中的受體含量最高，這有可能為甲狀腺腫瘤的雌激素拮抗治療提供理論基礎，也證實了部分甲狀腺癌可能是雌激素依賴性腫瘤。

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（本文編輯：劉斯靜）

R736.1

A

1007-3205（2013）07-0862-03

2012-08-03；

2012-12-10

張煥西（1986-），男，河北深澤人，河北醫科大學第三醫院醫學碩士研究生，從事普外科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.07.047