α1腎上腺素能受體與前列腺炎研究進展

秦國東 綜述，肖明朝審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，重慶400016）

前列腺炎是泌尿外科的常見疾病，具有病因復雜、病程遷延不愈、治愈困難、易于反復等特點，長期發病對患者生活質量造成嚴重影響［1-2］。腎上腺素能α1受體阻滯劑對尿道、膀胱頸及前列腺部位平滑肌的興奮性具有選擇性的阻斷作用，有助于組織松弛，減輕尿道阻力，緩解功能性尿道梗阻［3-5］，是治療前列腺炎的基本藥物。然而，有一些研究肯定腎上腺素能α1受體阻滯劑治療前列腺炎療效顯著［3-5］，也有一些研究得出不同的結論［6-7］。眾多研究提示，α1受體阻滯劑可能對未治療過或新診斷的前列腺炎患者療效優于慢性、難治性患者，較長程（12～14周）治療效果可能優于較短程治療［8］。那么，為何會出現α1受體阻滯劑對未治療或新診斷的前列腺炎患者療效優于慢性、難治性患者？除了不同的病因、發病機制及個體的差異外，前列腺部位α1腎上腺素受體（α1-adrenoceptor，α1-AR）的數量、反應性是否會隨著炎癥的發生、發展以及治療的時程呈動態性發展，目前此方面的研究很少。了解α1-AR與前列腺炎發生、發展的關系，對前列腺炎的發病機制，以及不同時期采取不同治療方案有重要意義。

1 α1-AR在前列腺中的分布

α1-AR的3種亞型（α1A、α1B和α1D）廣泛存在于人體各組織，依據數量多寡，α1A-AR主要分布于肝臟、心臟、小腦和大腦皮層等部位；α1B-AR主要存在于脾臟、腎臟和胚胎時期的腦組織；α1D-AR則主要分布于大腦皮層和人類大血管上。在人類泌尿系統中，α1-AR主要分布于前列腺、尿道和膀胱頸。早期的分子生物學研究證實在人類前列腺組織中，α1A-AR占主導地位（約70%～100%），主要存在于前列腺基質中［9］，而α1B-AR和α1D-AR在前列腺中存在較少。Kojima等［10］對61例良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia，BPH）患者分別用坦索羅辛和萘哌地爾治療12周后用定量RT-PCR對兩組患者前列腺組織α1-AR亞型進行檢測發現，α1A-AR和α1DAR分別在兩組中占主導地位，而α1B-AR在兩組中的表達均較少。有研究通過對BPH患者前列腺組織進行免疫組化及實時定量RT-PCR檢測發現前列腺組織中α1A-AR和α1D-AR亞型主要存在于前列腺基質，而且α1A-AR數量占主導地位，兩種亞型mRNA的比值范圍為1.0～8.4。隨著近年來藥理實驗方法及分子生物學研究的進展，在人類前列腺組織中主要存在α1A-AR和α1D-AR亞型的概念已達成共識。

2 α1-AR、鈣通道與前列腺炎的關系

α1-AR是G蛋白偶聯受體，受體激活后，與Gq蛋白偶聯，激活磷脂酶C，將細胞膜上的磷脂酰肌醇水解成三磷酸肌醇和二酰甘油，使貯存在內質網中的Ca2＋釋放，細胞質內Ca2＋升高，激活肌凝蛋白輕鏈激酶，從而使血管或各組織部位平滑肌收縮引起血壓升高、功能性下尿路梗阻等癥狀。慢性前列腺炎病因及發病機制尚不明確，Wesselmann［11］認為骨盆底肌群痙攣和（或）膀胱頸部功能紊亂，導致前列腺內尿液返流而引起的“化學性前列腺炎”可能是慢性非細菌性前列腺炎（chronic non-bacterial prostatitis，CNP）和慢性盆腔疼痛綜合征（chronic pelvic pain syndrome，CPPS）發生的重要原因。有研究認為，K＋通過受損的上皮細胞進入前列腺基質，引起神經末梢去極化而導致前列腺部位的疼痛及機能障礙，而神經末梢的去極化必定有Ca2＋通道的參與［12］。張亮等［13］通過建立慢性非細菌性前列腺炎大鼠模型，檢測炎癥模型組與正常對照組大鼠前列腺平滑肌細胞電壓依賴Ca2＋通道定量表達的差異，結果表明，模型組大鼠前列腺平滑肌細胞細胞膜L型鈣通道CaV1.2數目上調，Ca2＋內流增多，鈣通道在慢性前列腺炎發病機制中可能具有一定作用。Walther等［14］通過對人體前列腺組織鈣結合蛋白的檢測表明，鈣結合蛋白在前列腺平滑肌細胞中高表達，而且用α1-AR激動劑或去甲腎上腺素刺激后細胞內鈣結合蛋白磷酸化水平顯著升高，鈣結合蛋白是α1-AR介導的前列腺平滑肌收縮的效應器。因此，α1-AR、鈣通道在前列腺炎的發生、發展過程中起著重要的作用。

3 α1-AR、炎癥反應與前列腺炎的關系

在生命活動中，機體通常通過興奮交感神經系統釋放兒茶酚胺類（腎上腺素和去氧腎上腺素）物質作用于免疫細胞／炎癥細胞產生炎癥性細胞因子對抗各種不利因素或外界損傷。α1-AR在固有免疫細胞中固定表達，兒茶酚胺類物質主要通過α1-AR作用于免疫細胞而產生炎癥反應，這表明α1-AR參與了機體的炎癥反應過程。Grisanti等［15］通過脂多糖（LPS）和α1-AR激動劑去氧腎上腺素（PE）共刺激人單核細胞和巨噬細胞，證實添加去氧腎上腺素后促炎性炎癥介質白細胞介素-1β（IL-1β）的生成顯著增多，同時觀察到p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）的活性顯著增高。有研究通過對穩定表達α1-AR亞型的Rat-1成纖維細胞添加不同的生物制劑（α2-AR阻滯劑、β-AR、α1-AR阻滯劑以及不同的信號通路抑制劑等）進行處理，結果表明α1-AR通過p38MAPK和核轉錄因子-kappa B（NF-кB）等信號通路或mRNA的轉錄刺激IL-6的表達和分泌［16］。He等［17］通過對泌尿外科門診患者前列腺按摩液中細胞因子的檢測，發現與健康人群和非炎癥性CPPS患者相比，炎癥性CPPS患者前列腺按摩液中IL-10和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平顯著升高，提示炎癥因子的水平在CPPS的診斷、分類及治療中具有重要意義。Sugimoto等［18］通過建立慢性非細菌性前列腺炎大鼠模型也檢測到促炎性細胞因子IL-1β和TNF-α等在模型組大鼠前列腺組織中顯著升高，表明IL-1β和TNF-α參與了慢性非細菌性前列腺炎的發病過程。綜上所述，α1-AR對前列腺組織中炎癥的發生、發展具有重要影響。

4 α1-AR與前列腺炎病因、發病機制的關系

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）病因學十分復雜，發病機制多樣，存在廣泛爭議，可能是由一個始動因素引起，也可能一開始便是多因素的，其中一種或幾種起關鍵作用并相互影響［19］，多數學者認為其主要病因可能是病原體感染、炎癥和異常的盆底神經肌肉活動和免疫異常等共同作用的結果。在前列腺基質、包膜、膀胱頸和后尿道平滑肌存在α1-AR，而占絕大部分的為α1A-AR。一般認為這種功能性下尿路梗阻為下尿路α1-AR興奮性增強所致。這其中所涉及到的機制包括：某些因素引起尿道括約肌過度收縮，導致膀胱出口梗阻與殘余尿形成，造成尿液反流入前列腺，不僅可將病原體帶入前列腺，也可直接刺激前列腺，誘發無菌的“化學性前列腺炎”，引起排尿異常和骨盆區域疼痛［20］；經久不愈的前列腺炎患者中一半以上存在明顯的精神心理因素和人格特征的改變［21］，這些精神、心理因素的變化可引起自主神經功能紊亂，造成后尿道神經肌肉功能失調［22］，導致骨盆區域疼痛及排尿功能失調［20］；此外，前列腺痛患者往往容易發生心率和血壓的波動，表明可能與自主神經反應有關［23］。而自主神經興奮釋放兒茶酚胺類物質可作用于免疫／炎癥細胞或平滑肌細胞膜上的α1A-AR，引起免疫／炎癥反應或下尿路平滑肌收縮，導致前列腺發生免疫／炎癥反應和盆腔疼痛綜合癥狀。綜上所述，α1-AR與前列腺炎病因、發病機制密切相關。

5 α1-AR阻滯劑治療前列腺炎的爭議

基于上述學說及理論，α1-AR阻滯劑成為治療前列腺炎的一線藥物［3］。而臨床上對α1-AR阻滯劑治療前列腺炎的效果卻存在爭議。在一組隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床實驗中，Mehik等［24］比較了阿夫唑嗪、安慰劑及其他療法（熱水坐浴和抗炎藥物治療）對CPPS患者美國國立衛生研究院-慢性前列腺炎癥狀評分（NIH-CPSI）的影響，發現阿夫唑嗪明顯改善NIH-CPSI評分，尤其是疼痛癥狀評分。同時研究還發現停用藥物6個月后，阿夫唑嗪組和安慰劑組患者NIH-CPSI評分出現反復，提示停藥可能導致阿夫唑嗪治療效果消失。Nickel等［4］也完成了一項隨機雙盲實驗，結果提示新診斷為CP／CPPS的患者連續服用阿夫唑嗪明顯有效。Cheah等［25］通過對100例20～50歲未接受α1-AR阻滯劑治療的CPPS患者治療和隨訪發現，使用特拉唑嗪標準劑量方案治療14周后患者對藥物的初始反應、長期反應及耐受反應均高于安慰劑組。同樣，Ye等［5］在臨床試驗中證實另一種α1-AR阻滯劑坦索羅辛對CP／CPPS患者具有較好的治療效果。

然而，兩項由美國國立衛生研究院（national institutes of health，NIH）執行的研究卻得出如下結論，坦索羅辛［6］和阿夫唑嗪［7］對CP／CPPS患者的治療效果并不優于安慰劑。第一個試驗評估坦索羅辛，招募病程長、之前治療徹底的患者。第二個試驗評估阿夫唑嗪，招募早期診斷的患者，對α1-AR阻斷劑治療敏感性高。最終，在兩組患者人群中，α1-AR阻斷劑治療效果并不明顯。

基于眾多臨床試驗資料，有學者提出α1-AR阻滯劑可能對未治療過或新診斷的前列腺炎患者療效優于慢性、難治性患者，較長程（12～14周）治療效果可能優于較短程治療［8］。治療效果差異的情況，除了不同的病因、發病因素及個體的差異外，前列腺部位α1-AR的數量、反應性是否會隨著炎癥的發生、發展以及治療的時程呈動態性發展，有研究利用實時定量PCR技術證明，三種α1-AR亞型在大鼠前列腺部尿道均有表達，并得出α1A-AR＞α1B-AR＞α1D-AR，長期大劑量服用α1-AR阻滯劑 可使大 鼠 尿 道 α1A-AR mRNA 上 調［26］。Lluel等［27］在比較6月齡與24月齡雄性SD大鼠尿道體外試驗中發現，成年大鼠與老年大鼠尿道對KCL的刺激反應相同，而對去氧腎上腺素引起的尿道收縮，老年大鼠的反應性大大降低，表明隨著年齡的增加，由α1-AR介導的收縮反應降低。這兩項研究或許分別從不同層面解釋了α1-AR阻滯劑對新診斷、初治前列腺炎患者的療效優于慢性、反復治療的患者。

6 展 望

綜上所述，本文就α1-AR在前列腺中的分布，與鈣通道、炎癥反應和前列腺炎的發生、發展，以及α1-AR阻滯劑治療前列腺炎臨床效果的爭議等方面做了初步的總結，分析全文不難發現，α1-AR在前列腺炎的發生、發展，治療方面均起著重要的作用。并且，α1-AR在前列腺炎組織中的數量以及反應性可能會隨著病變的進展、治療的時程呈動態性發展，目前這方面的臨床以及動物層面的系統性實驗還較缺乏。因此，對前列腺炎發展過程和治療過程中α1-AR數量及反應性的研究或可為臨床更好的治療CP／CPPS提供新的思路。

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