聚乙二醇化干擾素α－2a對拉米夫定治療失敗的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效

馬曉宇，石小楓，郭樹華，劉 杞，任 紅

（重慶醫科大學附屬第二醫院感染科，重慶400010）

目前，主要有兩大類藥物在全球范圍內被批準用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）的治療：一是干擾素－α（IFN－α）；二是核苷類似物，如拉米夫定等。拉米夫定能夠抑制HBV DNA的復制并對肝臟病理組織學有明顯的改善作用［1－2］。然而，拉米夫定與HBV DNA耐藥密切相關，大約50%的患者，在使用拉米夫定3年后發生了HBV DNA的變異［3］，如果繼續單獨使用拉米夫定，可影響組織學改善，并且可能導致肝臟功能失代償［4］。發生耐藥的患者可以采用聯合阿德福韋酯進行挽救治療，但聯合治療有可能產生多藥耐藥的風險［5－8］。另外，發生拉米夫定耐藥的育齡期婦女，聯合阿德福韋酯進行挽救治療不但又面臨一個長療程的治療，并且停藥困難，如果服藥受孕，阿德福韋酯對胎兒的生長發育有不利影響。而干擾素是第一個獲準用于治療慢性乙型肝炎的藥物，具有療程短、療效較高等優點。尤其是近年來研制的聚乙二醇化干擾素α－2a（PEGIFNα－2a），是大分子的聚乙二醇與干擾素α－2a連接，從腎臟的排泄時間減慢，半衰期延長，同時隨著聚乙二醇的降解，使干擾素逐漸釋放，其臨床療效優于普通干擾素［9－11］。鑒于以上原因，本文觀察了PEGIFNα－2a治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年至2007年本院門診和住院經拉米夫定治療失敗的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者22例，其中男15例，女7例；年齡16～41歲，平均（31.50±7.53）歲；病史3～11年，平均（7.83±2.33）年；血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為（115.39±61.56）IU／L，HBV DNA為（6.54±0.90）copies／mL（log10，采用底數為10的對數）。拉米夫定治療失敗納入標準：服用拉米夫定1年以上，HBV DNA水平下降低于檢測限或陰轉，繼續治療后出現HBV DNA反彈（大于1.0×103copies／mL）。HBsAg（＋），HBeAg（＋），沒有重疊甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）感染，無酗酒史及藥物性肝損害史，無失代償性肝病、無嚴重的內科疾患或精神疾病、中性粒細胞不少于1 500個／mm3、血小板不低于5萬／mm3、血清ALT超過正常范圍上限，血清總膽紅素（STB）低于2倍正常值。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 拉米夫定和PEGIFNα－2a聯用12周，然后停用拉米夫定，繼續用PEGIFNα－2a治療至48周，PEGIFNα－2a劑量為180μg，皮下注射，每周1次，第1個月每2周檢測血常規和肝功能，以后每月檢測1次，同時復查病毒學指標。

1.2.2 療效指標 （1）HBsAg血清學轉換：定義為HBsAg消失，出現HBsAb陽性，HBV DNA檢測不到（PCR法）；（2）HBeAg血清轉換學：定義為HBeAg消失，出現HBeAb陽性；（3）病毒學療效：HBV DNA降低至小于1.0×105；（4）肝臟功能復常：ALT、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）恢復正常。

1.3 統計學處理 使用SPSS13.0軟件進行統計分析，計量資料用±s表示，采用t檢驗，計數資料采用率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 HBsAg、HBeAg的療效反應 48周治療結束時，有13.64%（3／22，男1例、女2例）的患者出現了血清 HBsAg的消失，并且出現了HBsAb，48周隨訪，有2例仍然維持HBsAb陽性；有40.91%（9／22，男5例、女4例）的患者發生了HBeAg的血清學轉換，48周隨訪，HBeAg血清學轉換率為36.36%（8／22）。

2.2 病毒學療效反應 48周治療結束時，10例HBV DNA降低至小于1.0×105copies／mL，9例HBV DNA降低至小于1.0×104copies／mL（2例檢測不出、1例低于檢測最低值下限），3例HBV DNA檢測不到，和HBeAg的療效反應相一致。48周的隨訪中，1例于隨訪12周后出現了反跳（3.18×107），2例檢測不到HBV DNA，6例HBV DNA仍然小于1.0×104，病毒學療效為36.36%（8／22）。

2.3 肝臟功能檢測 在治療結束時發生HBeAg或HBsAg血清學轉換及病毒學應答的9例患者中，4例患者的ALT恢復正常；48周隨訪，維持HBeAg或HBsAg血清學轉換及病毒學應答的8例患者，ALT仍然正常。

2.4 無病毒學應答者的隨訪治療 無病毒學應答的13例患者和1例隨訪12周后出現了反跳的患者采用了拉米夫定聯合阿德福韋酯抗病毒治療，隨訪48周，病情穩定。

2.5 不良反應 有2例患者在用PEGIFNα－2a時出現白細胞、血小板的顯著降低，經過藥物提升治療能夠最終完成了PEGIFNα－2a的治療。沒有嚴重不良事件發生。

3 討 論

慢性乙型肝炎治療的主要目的是抑制病毒的復制，使肝功能恢復正常，改善肝臟組織病理學。治療的長期目標是清除病毒，預防疾病向肝硬化或肝癌進展，并提高患者的生存質量。隨著對乙型肝炎病毒生物學特性的認識，開發新的抗HBV藥物成為當今的研究熱點，并且取得了可喜的成就。PEGIFNα－2a，通過在干擾素α－2a上增加一個大體積分枝狀40×103聚乙二醇分子而成［9］，具有更好的藥代動力學特征。臨床研究結果顯示，PEGIFNα－2a能明顯提高慢性乙型肝炎的病毒血清學轉換，效果優于普通的IFN－α［10－11］。近年來對拉米夫定治療慢性乙型肝炎進行了大量的臨床研究。綜合其研究結果，口服拉米夫定100mg／d，予服藥后2～4周，主要是血清中的 HBV DNA的載量明顯下降，甚至到檢測不出的水平，連續服藥1年后HBV DNA的持續陰轉率為80%，ALT的復常率為60%，HBeAg的血清學轉換（血清HBeAg陽性向HBeAb陽性轉換，HBV DNA陰性，ALT恢復正常）率為15%～20%，治療結束后，只有少數能維持應答［12－13］，且拉米夫定服藥時間長，耐藥率高［14］，貿然停藥還可能導致病情的加重。雖然阿德福韋和恩替卡韋對拉米夫定耐藥患者有較好的療效，但仍然有核苷類似物療程長、停藥反跳、并且可能有交叉耐藥性等缺點［8］。PEGIFNα－2a雖然價格較貴，但對HBV的持續應答率高，耐藥及停藥引起病情加重的發生率低。因此，本研究采用了序貫治療方法，觀察了PEGIFNα－2a在拉米夫定耐藥時的應用。結果提示，在治療結束時，22例患者中有9例（40.91%）出現了HBeAg的血清學轉換，HBV DNA定量明顯降低，3例（13.64%）出現HBsAg的血清學轉換。在48周隨訪中，1例于停藥后12周出現了反跳，8例（36.36%）維持持續的病毒學應答，2例維持HBsAg的血清學轉換。在治療和隨訪期間，沒有嚴重不良事件發生。

雖然干擾素和拉米夫定聯合用藥較之單純使用并未顯示出特別的優越性［15］，但摸索多種不同的聯合時機和方式值得進一步的探索。通過以上應用PEGIFNα－2a治療拉米夫定耐藥的研究，本研究認為這種治療方案是安全有效的。

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