降纖酶不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

蕾 茹，嚴(yán) 楠，江小青薛新海，楊軍霞，肖 衛(wèi)（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院內(nèi)科，湖北 荊州434000）

降纖酶是蛇毒制劑，有明確的抗栓作用，臨床主要用于治療缺血性心腦血管病，取得了很好的療效。我們匯總分析國(guó)內(nèi)關(guān)于降纖酶不良反應(yīng)的報(bào)道，旨在探討降纖酶不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)，以期為臨床安全合理使用藥物提供參考。

1 文獻(xiàn)來(lái)源與方法

通過(guò)CHKD文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)，以 “降纖酶”為主題詞并 “不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，收集1998年至2011年國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊相關(guān)文獻(xiàn)，篩查關(guān)于降纖酶不良反應(yīng)的報(bào)道，同時(shí)輔以文獻(xiàn)追溯法，查閱原始文獻(xiàn)中有關(guān)文章。查到符合條件的文獻(xiàn)共24篇，報(bào)道了41例次不良反應(yīng)，進(jìn)行總結(jié)分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

41例中，男性24例，女性17例，年齡20～93歲。用藥病因以缺血性腦血管疾病為主，還有冠心病、高血壓、高粘滯血癥、術(shù)后預(yù)防血栓、2型糖尿病并周?chē)窠?jīng)炎。

2.2 不良反應(yīng)類(lèi)型和發(fā)生時(shí)間

以出血事件為主要表現(xiàn)，共13例［1－9］，年齡50～93歲，包括皮膚出血或瘀斑、皮下出血或血腫、切口出血、陰道出血、腦干出血、頸髓硬膜外出血；其次是過(guò)敏反應(yīng)，共12例［10－17］，年齡47～68歲，包括皮試陽(yáng)性、高熱反應(yīng)、皮疹、喉頭水腫，甚至休克；動(dòng)脈栓塞5例［18］；肝功損害1例［19］；全身疼痛1例［20］；早搏、心悸、胸悶等心臟表現(xiàn)9例［15］。出血事件出現(xiàn)在用藥第1～9d，多發(fā)生在第2～4d；過(guò)敏反應(yīng)均發(fā)生在用藥1h內(nèi)。

2.3 處理和預(yù)后

均立即停止使用降纖酶；有出血者，根據(jù)病情，行止血、輸入人纖維蛋白原或血漿等治療；對(duì)過(guò)敏反應(yīng)者行抗過(guò)敏甚至抗休克治療；其他病例行原發(fā)病處理和對(duì)癥處理。41例中，除1例因腦干出血死亡和1例動(dòng)脈栓塞并發(fā)心源性休克死亡外，其余病例不良反應(yīng)癥狀全部緩解。

3 討 論

自1936年從矛頭蝮蛇蛇毒中提取部分純化的類(lèi)凝血酶以來(lái)，人類(lèi)對(duì)蛇毒酶類(lèi)的研究和使用越來(lái)越多，其中臨床應(yīng)用最廣泛的是類(lèi)凝血酶。降纖酶是我國(guó)從蝮蛇毒中分離純化出來(lái)的類(lèi)凝血酶，其主要作用機(jī)理如下：①降低血漿FIB含量。它能解離纖維蛋白原結(jié)構(gòu)的肽鏈α，使其成為可溶性脫肽鏈α纖維蛋白單體，被纖溶酶迅速消溶和吞噬細(xì)胞消除，血漿FIB水平降低，繼之血液粘度降低。②增強(qiáng)溶纖活性。能促使組織纖溶酶原激活物 （t－PA）的釋放，加強(qiáng)纖維蛋白裂解和清除。③抑制血小板聚集。對(duì)血栓形成中血小板的初期聚集和血栓溶解時(shí)粘著在纖網(wǎng)中的初聚血小板均有解離作用。④降纖酶也能激活激肽途徑，產(chǎn)生緩激肽，舒張血管。因此，降纖酶抗栓作用明確，但同時(shí)伴隨著出血等風(fēng)險(xiǎn)。

降纖酶不良反應(yīng)原因分析：①血漿FIB降低的強(qiáng)度。降纖酶降纖強(qiáng)度與維持藥效的時(shí)間和用量成正相關(guān)。藥物起效時(shí)間僅需幾秒至幾分鐘，自身半衰期約6h，但降纖藥效可維持4～5d，1次靜滴10 U可維持血漿FIB低水平約48h，4～5d恢復(fù)。隔天5 U即可維持平穩(wěn)低水平，同時(shí)可防止肝內(nèi)反饋產(chǎn)生大量纖維蛋白原，引發(fā) “反彈”現(xiàn)象［21］。同時(shí)，藥物用量越大，出血事件發(fā)生率越高。文獻(xiàn)報(bào)道13例出血病例，大多為10 U連續(xù)使用數(shù)日，不良反應(yīng)可能主要與劑量大有關(guān)。5例動(dòng)脈栓塞亦可能為降纖酶激活纖溶活性，使血栓部分溶解，心臟或動(dòng)脈壁附壁血栓脫落，而導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞。②蛇毒的抗原性。降纖酶是異種蛋白，其為半抗原，本身并無(wú)免疫原性，但在與機(jī)體蛋白結(jié)合形成抗原復(fù)合物時(shí)，可能引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。報(bào)道12例過(guò)敏反應(yīng)與此相關(guān)。肝功損害1例，亦可能與異種蛋白引起的變態(tài)反應(yīng)致肝細(xì)胞損傷有關(guān)。③降纖酶能激活激肽途徑，產(chǎn)生緩激肽。緩激肽是目前已知的最強(qiáng)致痛物質(zhì)［22］，1例全身疼痛反應(yīng)可能與之有關(guān)。④個(gè)體差異。抗栓藥引起出血不良反應(yīng)與年齡有關(guān)，老年患者易發(fā)生，原因可能為老年人血液系統(tǒng)和骨髓功能退化、功能低下，極易誘發(fā)失代償。同時(shí)其血管退行性改變，血管收縮功能下降，穿刺等損傷后不易止血。13例出血病例，平均年齡高于其他病例，與之一致。⑤藥品質(zhì)量。由于蛇毒的采集、生產(chǎn)提純和存放等受技術(shù)條件的限制，產(chǎn)品可能含有雜質(zhì)。蝮蛇蛇毒具有心臟毒性，易引起心律失常［23］。降纖酶是從蝮蛇蛇毒中分離提純出來(lái)的，如制劑不純，可引起心臟癥狀，報(bào)道中9例出現(xiàn)早搏、心悸等表現(xiàn)，不排除與此有關(guān)。

因此，應(yīng)提醒臨床使用時(shí)注意：①?lài)?yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。有出血傾向、近期有出血史或受傷史、嚴(yán)重的腦動(dòng)脈硬化、嚴(yán)重高血壓者、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、高齡老年人要禁用或慎用。推薦對(duì)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選但不適合溶栓的腦梗死患者，尤其是高纖維蛋白原血癥者才選用降纖治療［24］。②注意用藥方法。“全國(guó)降纖酶臨床再評(píng)價(jià)研究協(xié)作組”采用的是短期隔日使用方法：首劑量為15 U，以后隔日5 U，共4次，每次用藥后如患者血漿FIB＜0.5g／L，則推遲用藥，直至FIB水平＞0.5g／L后，方可應(yīng)用下一劑量藥物［25］。建議根據(jù)年齡和凝血功能可減量 （首劑量10 U）。③嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血分析 （尤其注意血漿FIB水平）、血常規(guī)和肝功能，觀察皮膚瘀斑等出血臨床表現(xiàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血傾向。研究證明血漿FIB含量＜1.3g／L時(shí)，出血的比例顯著增加［25］。④皮內(nèi)敏感試驗(yàn)。用藥前行皮試，尤其對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者 （藥物或其它過(guò)敏史）。⑤長(zhǎng)期輸液者需要留置套管針，避免反復(fù)穿刺或液體外滲，拔針止血按壓范圍適當(dāng)擴(kuò)大，按壓時(shí)間延長(zhǎng)至約10 min。⑥用藥期間避免肌肉注射、動(dòng)脈或深部靜脈穿刺，避免外傷，對(duì)偏癱或煩躁患者使用保護(hù)具，預(yù)防墜床、受傷。⑦及時(shí)處理。如降纖幅度過(guò)大，有出血可能，可予適量纖維蛋白原注射劑或血漿等處理。過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)及時(shí)抗過(guò)敏等處理。

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