丹參制劑在腹膜透析患者中的應用概況*

王永業

(蒼南縣人民醫院腎臟內科,浙江蒼南 325800)

丹參制劑在腹膜透析患者中的應用概況*

王永業

(蒼南縣人民醫院腎臟內科,浙江蒼南 325800)

丹參;腹膜透析;應用

中藥丹參為唇形科多年生草本植物丹參的根和根莖，《中華人民共和國藥典》歸納丹參的功用為:“祛瘀止痛，活血通經，清心除煩”。丹參提取的化學成分包括脂溶性丹參酮類和水溶性丹參酚酸類等，丹參制劑因其肯定的活血化瘀作用被廣泛用于腎臟病的治療，特別在抗腎纖維化方面取得了顯著療效[1]。近年來，國內有學者嘗試探索丹參在腹膜透析中的應用價值，取得了一些成果，現綜述如下，以期為丹參的進一步研究和開發提供依據。

1 保護腹膜功能

良好的腹膜功能是保證腹膜透析治療得以長期維持的關鍵，但反復的腹膜感染、腹透液的生物不相容性、炎癥介質和細胞因子等作用可導致腹膜功能的損傷，使透析效能下降，最終退出腹膜透析的治療[2]。丹參作為腹膜透析的添加劑，目前已取得相關的一些研究成果。如劉伏友等發現，在長期腹膜透析病人的腹透液中加人丹參后，透出液內血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)值從第2天起較對照組明顯升高，提示可能是丹參擴張了腹膜毛細血管，增加了腹膜有效表面積，使BUN及Scr的轉運增加所致[3]。腹膜間皮層結構是維持腹膜具有良好通透性和分子轉運的基礎，與腹透效能密切有關。席春生通過動物實驗發現，丹參能拮抗高滲透析液對腹膜間皮層結構的損傷，維持了腹膜間皮層結構的完整性，進而提高腹透凈超濾量[4]。何偉明等研究發現，丹參能夠拮抗脂多糖對腹膜間皮結構的損傷，維持了腹膜間皮層結構的完整，提高了透析效能及腹透液生物相容性，有效延緩腹膜纖維化的進程[5]。南京鼓樓醫院通過一系列的實驗研究發現，丹參具有抑制高糖透析液導致的實驗大鼠腹膜纖維化及結締組織生長因子、轉化生長因子β1的表達[6-8]。腹膜間皮細胞表達的水孔蛋白-1(AQP-1)是水分子通透的特異性通道，緊密連接相關蛋白1(ZO-1)則是組成緊密連接的支架，對腹膜超濾有著重要作用。張丹等通過動物實驗發現，丹參能提高腹膜溶質清除率，拮抗腹透液引起間皮細胞過度表達AQP-1蛋白，提高Z0-1蛋白表達量，促進間皮細胞增生，維持緊密連接結構完整性，拮抗腹透液對腹膜組織結構和功能的損傷，延緩腹膜纖維化的進展[9]。夏天等研究結果提示，丹參可抑制腹膜間皮細胞促凋亡基因(fas)表達，同時上調抑凋亡基因(bcl-2)的表達，提示丹參對腹膜間皮細胞凋亡的影響，可能是通過對凋亡相關基因的調控實現的[10]。有體外試驗表明，含丹參的腹透液能顯著改善腹膜透析中腹腔巨噬細胞的功能，增強腹腔的防御功能，可預防硬化性腹膜炎，延長腹膜使用壽命，提高透析療效[11,12]。因此，丹參腹腔給藥能夠保護腹膜功能、提高透析效能，但其機制仍不十分明確，藥物的劑量問題還有待探討。

2 保護殘腎功能

殘腎功能是指腎組織毀損后“健存”腎單位的濾過、重吸收和內分泌功能。良好的殘腎功能有利于維持水、電解質和中分子毒素的清除，是影響透析患者生活質量和生存率的獨立危險因素[13]。近期的基礎研究顯示，丹參水溶性部分，丹參總酚酸及丹酚酸B顯著降低了大鼠肺組織的血管緊張素轉換酶活性，而含丹參酮的菲醌類成分或脂溶性部分沒有作用，提示丹參具有血管緊張素轉換酶抑制劑的活性成分，能夠阻斷腎組織中血管緊張素Ⅱ的作用，減少細胞外基質的積聚，延緩腎纖維化進展，進而保護殘腎功能[14]。進一步的研究發現，丹參能明顯抑制由血管緊張素Ⅱ刺激大鼠腎臟系膜細胞而產生的纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)mRNA及蛋白表達的升高，且其抑制作用的強弱與丹參注射劑的劑量密切相關，同時，丹參還明顯下調因血管緊張素Ⅱ刺激后轉化生長因子β1的表達增加，以及細胞內活性氧水平的升高[15]。林瓊真等[16]研究發現，丹參注射液可明顯降低UUO模型大鼠腎皮質轉化生長因子β1蛋白水平，下調α-平滑肌肌動蛋白蛋白高表達，減少Ⅰ型膠原沉積。喬保平等[17]觀察丹參對環孢素腎病大鼠模型的影響，結果顯示，丹參可明顯改善模型大鼠腎功能，減輕腎小管空泡變性，下調轉化生長因子β1高表達，減少細胞外基質沉積。張國強等[18]報道，丹參可誘導體外培養人腎成纖維細胞的C-Myc蛋白高水平表達，促進成纖維細胞凋亡，從而防止或減少瘢痕的形成，延緩腎纖維化的發展。吳強等觀察了復方丹參滴丸對長期腹膜透析患者殘腎功能的影響，結果發現，治療9個月后兩組殘腎功能、尿量均有所下降，而對照組下降更顯著，兩組殘腎功能下降速率比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，而對血壓、營養狀況影響不大，提示長期服用丹參制劑能延緩腹透患者殘腎功能的下降速度[19]。目前，在腹透液中添加丹參對腹膜透析患者殘腎功能的影響，國內尚無報道，值得進一步觀察和探索。

3 對微炎癥狀態的影響

微炎癥是指患者沒有全身或局部急性的臨床感染征象，但存在低水平持續的炎癥狀態，表現為炎癥因子的輕度升高，可預示未來心血管事件的發生，其實質是免疫性炎癥[20]。動物實驗研究發現，在透析液中添加丹參可改善高糖透析液所導致的腹腔局部和全身的氧化應激狀態，下調透析液和血清中晚期糖基化終產物(AGE)、丙二醛水平，上調谷胱甘肽(GSH)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)水平，并且藥理作用呈現劑量依賴性[21-22]。李洪清等觀察了丹參靜脈制劑對血清白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-a)的影響，結果提示，丹參在降低IL-6、TNF-a的同時，亦減輕了IL-6、TNF-a的腎損傷[23]。孫琤等通過在腹膜透析患者腹腔內使用丹參發現，透出液中GSH、T-SOD水平明顯升高，丙二醛水平明顯降低，對照組透析前后透出液中GSH、T-SOD、丙二醛水平無明顯變化。提示在透析液中加入丹參可以明顯抑制透析液導致的腹腔內高氧化應激狀態，從而具有潛在的保護腹膜的作用，并且在使用丹參過程中均無明顯副作用發生，證實其在腹腔內應用是安全可行的。透析患者的氧化應激狀態是動脈粥樣硬化、心血管疾病發生的重要原因，并且大大地增加了腹膜透析患者心血管并發癥的發生率及死亡率，這已成為制約腹膜透析長期預后的主要因素。本研究結果亦發現，腹腔局部使用丹參，血清中GSH、T-SOD水平明顯升高(P＜0.05)，丙二醛水平明顯降低(P＜0.05)，提示腹腔內使用丹參后，不僅使腹腔局部氧化應激狀態改善，同時也可改善患者全身的氧化應激狀態，從而有可能發揮潛在的降低心血管事件的發生率、改善腹膜透析患者預后的作用[24]。因此，丹參腹腔給藥能夠改善患者腹腔局部及全身的氧化應激及微炎癥狀態，進而抑制或延緩腹膜損傷的進展，保護殘腎功能。但其機制仍不十分明確，需進一步的長程觀察和深入研究。

總之，丹參具有多種化學成分，這些成分又有多方面的藥理作用。雖然丹參制劑對腹膜透析患者各方面作用及其機制研究取得了一定進展，但仍有許多工作有待深入，如丹參及化學成分的體內過程、丹參有效成分的作用靶點及分子機制、大規模多中心隨機雙盲對照的臨床研究等。

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