難治性心衰的治療進展

李永剛，滕國旗

(1.天津市寶坻區疾病預防控制中心，天津寶坻 301800;2.天津市寶坻區中醫院)

過去20年，由于對心力衰竭的病理生理機制的深入了解，顯著提高了心力衰竭的治療效果，許多患者延長了存活時間，同時也改善了生活質量，但仍有部分心衰患者對傳統藥物治療反應差，這部分患者稱為難治性或頑固性心力衰竭。難治性心力衰竭盡管應用血管活性藥物可以改善心肌收縮力和周圍血管擴張狀態，但其長期靜脈注射治療和間歇靜脈注射對生存有害。本文總結近年對難治性心力衰竭的治療情況，綜述如下。

1 既往診斷和治療的重新評估

對心力衰竭的病因和誘因，尤其可治療的病因和使心力衰竭持續的心外因素，如冠心病、心瓣膜病、感染性心內膜炎及甲狀腺功能亢進或減退、各類貧血等進行重新評估，并對其病因做針對性治療。

2 靜脈使用血管擴張劑和正性肌力藥物

吳建生等[1]研究表明，采用硝普鈉聯合多巴酚丁胺能使心肌收縮力增加，并減輕心臟負荷，提高左心室射血分數，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量，有效治療難治性心衰。

最近幾年，國外應用奈西利肽治療心力衰竭，奈西利肽是一種人工合成的BNP，可以改善血流動力學異常，提高心臟指數和脈搏量，從而緩解患者呼吸困難等心衰癥狀。國內也開始了奈西利肽治療心力衰竭的研究。付士輝等[2]研究發現，奈西利肽在有效治療心力衰竭的同時，并未引起血壓的下降，治療后白蛋白輕度升高，白蛋白輕度升高反應了合成代謝的改善，但可能對腎小球灌注壓和濾過率發生一定影響。

頑固性心力衰竭患者由于臨床狀況惡化，需要迅速改善血液動力學，挽救生命。口服血管活性藥物，雖然使用方便，但起效慢，臨床上常采用靜脈注射正性肌力藥物和血管擴張劑，并多以一種正性肌力藥物和一種血管擴張劑聯合應用，以改善心功能、利尿并穩定臨床狀況。

國內外多篇報道，血管活性藥長期靜脈注射，雖然短期內改善了心力衰竭癥狀，但不能降低難治性心力衰竭的猝死率和再入院率，甚至有負性作用[3]。所以，一旦病情穩定，應當及時改為口服藥物改善癥狀，只有在多次治療仍然病情不穩定的情況下才考慮連續靜脈治療。需要強調的是，即使嚴重心力衰竭的患者，也不主張長期給予靜脈輸液治療。

3 心臟再同步化治療

心臟再同步化治療(CRT)是在傳統右心房、右心室雙腔起搏基礎上增加左心室起搏，以恢復房室、室間和室內運動的同步性。CRT可以改善和維持正常的心電激動，維持正常傳導順序，保證心臟協同做功，有利于改善患者心臟的重構，改善患者臨床癥狀[4-5]。設定適當的房室間期，實現房室同步運動，減少二尖瓣反流，延長左室充盈時間，選擇最佳的房室延遲時間能有效降低心血管危險事件發生[6]。設定適當的室間間期，避免室間隔矛盾運動，增加心排量;通過刺激左室較晚激動部位的心肌,使左室心肌同步收縮,同時改善左室舒張。

MUSTIC、MIRACLE、COMPANION、CARE-HF 研究證實，早期的CRT可以使左室收縮不同步引起的中重度心力衰竭患者的癥狀改善，減少再住院率與死亡率[7-9]。循證醫學證據確立了CRT在心力衰竭中的治療地位。由于心衰患者心臟性死亡的常見原因為進行性心衰或心源性猝死，ICD能顯著降低猝死的發生，故在CRT應用的基礎上也開展了聯合CRT和ICD功能的CRT-D研究，如MIRACLE ICD、CONTAKO-CD研究。上述研究均肯定了CRT治療心衰的顯著療效，但CRT的高額費用即使在發達國家也難以普遍承受，因此，如何準確選擇對CRT有反應的患者顯得十分重要。心臟傳導不同步對心臟電生理和心臟機械活動產生明顯的影響。心衰患者合并傳導異常，引起房室、室間和室內運動不同步。房室不同步在心電圖上表現為PR間期延長，左心室充盈減少引起二尖瓣功能障礙，從而導致二尖瓣反流。左右心室間不同步表現在左束支傳導阻滯，右室收縮早于左室，其收縮產生的壓力使室間隔左移，而左室收縮延遲，心肌激動時，室間隔處于舒張期，此時左室收縮產生的壓力使室間隔右移，導致室間隔的矛盾運動，進一步降低有效心排量。心衰時左室擴大，導致室內傳導延遲，引起左室的室內運動不同步，導致心肌收縮力降低,心排量減少,同時，舒張末容量增加,舒張亦不同步，在心電圖上往往表現為QRS時限越長。以往相關研究表明，心功能越差，QRS時限越長，患者死亡率越高。

2007年，我國《慢性心力衰竭診斷治療指南》和2009年中華醫學會心電生理和起搏分會制定的《心臟再同步化治療慢性心力衰竭的建議》[10]均指出，對已接受最佳藥物治療仍持續存在心力衰竭癥狀、LVEF≥35%、心功能NYHA分級Ⅲ-Ⅳ級、竇性節律時心臟失同步(目前定義為QRS間期大于0.12秒)患者行CRT(除非禁忌證)列為一類建議。建議盡量選擇理想的左室電極導線植入部位，通常為左室側后壁;術后進行起搏參數優化，包括AV間期和VV間期的優化;盡可能維持竇性心律，實現100%雙心室起搏。但僅僅根據心電圖QRS波的寬度確定是否存在心臟失同步存在不足。超聲心動圖可通過多種手段來評價心室及室內的不同步，因此,超聲心動圖指標常常為CRT/CRTID治療適應證入選標準，包括M型、多普勒、組織多普勒、實時三維超聲心動圖。有研究表明，術前通過組織多普勒技術進行病例選擇，能夠顯著降低術后無反應者的比例。但目前各種臨床實驗的結果之間存在普遍的不一致，沒有足夠的證據可以表明究竟哪一種超聲心動圖可以成為入選標準[11]。

目前研究顯示，房顫在不同程度心衰患者中的比例占10%-50%，并隨心衰嚴重程度的增加而增加。對心功能Ⅲ級以上患者，符合CRT一類適應證的患者，如行CRT治療，部分患者需結合房室結射頻消融，以保證盡可能高比例的雙心室起搏，才能真正發揮CRT療效。

CRT可導致室性期前收縮、室性心動過速、室顫，臨床實驗總結，術前應用利多卡因和胺碘酮可減少心律失常發生;術前選擇帶有自動除顫功能的CRTD，可顯著降低CRT患者因室性心律失常導致的住院或病死率升高[12]。

4 血液凈化技術

曹占偉[14]經過研究發現，血液透析短時間內顯著改善難治性心衰的臨床癥狀。血液凈化技術是通過儀器和設備將患者血液引出體外，經過一定程序清除體內某些代謝廢物，再將血液引回體內的過程。血液凈化用于難治性心衰患者。可以減輕水鈉潴留，有效阻斷神經體液激素的過度激活，減輕了心臟負荷，減少了對心臟的毒性。王蘊若等[13]認為，血液凈化過程中，平均右心房壓、肺動脈壓、肺毛楔壓下降，心排血量增加。

5 體外循環支持裝置

可用于嚴重心臟事件后患(例如心臟部分切除術后休克、心肌缺血)或準備進行心臟移植患者。左室輔助裝置誕生于上世紀60年代，隨著技術的發展，該裝置變得更小、更安全、更持久。左室輔助設備提供了血流動力學支持，可以植入體內，使患者可以走動并出院。國內使用最多的非搏動型心室輔助裝置是體外膜肺氧和(ECOM)，需要嚴格抗凝和持續監測操作，需要專業訓練人員。左室輔助裝置的應用指征:(1)康復的過渡治療;(2)終末心衰病人的決策過渡治療;(3)移植過渡治療;(4)永久治療[15]。

6 心臟移植

心臟移植是目前治療頑固性心力衰竭唯一成熟的外科方法，也是目前唯一根治心力衰竭的方法。心臟移植適應證主要是心臟功能嚴重受損的患者，最大運動氧耗量小于15ml/min(或小于預計正常值的50%)，或長期依賴于靜脈使用正性肌力藥的患者。目前，存在的主要問題是心臟移植心臟的來源和排異反應，患者需長期服用免疫抑制劑，承受巨大的經濟負擔。

7 干細胞移植

張春瑜等[16]研究骨髓自體干細胞移植治療慢性缺血性心臟病，結果發現能顯著改善LVEF(左心室射血分數)及預防左心室舒張、收縮末期容積腔徑的擴張，并顯著降低慢性缺血性心臟病患者的死亡。該研究提示，直接心肌內注射較經冠狀動脈移植對LVEF改善的效果更好。

REPAIR-AMI試驗，從德國、瑞典的17個中心入選204例心肌梗死患者，在心肌梗死5天后向患者冠狀動脈內直接注入骨髓干細胞，4個月時患者左心室射血分數提高，該治療對基線LVEF<49%的心肌梗死患者的益處更明顯，盡管該試驗的規模小，但顯示了干細胞治療有益趨勢。正在進行的缺血性心肌病自體成肌細胞移植研究(MAGIC)的二期隨機雙盲臨床試驗，預計入選300例患者，目的是確定骨骼肌成肌細胞治療能否逆轉心肌梗死后心肌損害，阻止心力衰竭進展。

從現有的臨床試驗得出結論，干細胞移植確實能提高心力衰竭患者的LVEF，特別是缺血性心臟病合并心力衰竭。但目前困擾干細胞移植在臨床廣泛應用的主要問題是，干細胞存活率低和安全問題。李紅海等[17]研究發現，干細胞在體內存活率約為8%，移植細胞大量丟失與心肌梗死相關區域的炎癥反應存在一定的相關性。

8 結語

綜上所述，難治性心力衰竭患者在靜脈輸注血管活性藥物、CRT、血液凈化、體外循環裝置等只能暫時緩解患者心衰癥狀，挽救患者生命，不能長期解決心力衰竭根本問題。隨著各臨床實驗的不斷深入，移植技術、抗排斥藥物不斷進展，干細胞移植和心臟移植會得到普遍應用，能大幅度降低死亡率，并減少再住院率，改善生活質量，前景光明。

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