缺血性神經損傷機制的研究進展

曲英杰, 薛景鳳

(承德醫學院，河北承德 067000)

綜述講座

缺血性神經損傷機制的研究進展

曲英杰, 薛景鳳△

(承德醫學院，河北承德 067000)

缺血性神經損傷；缺血性腦損傷；缺血性周圍神經損傷

缺血性神經損傷是指由各種病因造成的使供應腦部和周圍神經的血管發生病變所導致的一系列神經系統疾病，主要包括缺血性腦損傷和缺血性周圍神經損傷兩部分。

1 缺血性腦損傷

缺血性腦損傷即缺血性腦血管疾病(ischemic cer ebrov ascular disease，ICVD)，指顱內供應腦部的動脈血管管壁發生病理改變，使血管管腔狹窄、閉塞、血流停滯，引起相應供血部位的腦組織發生缺血性壞死，進而出現相應的神經功能障礙，是目前人類致殘、致死的三大原因之一?，F對造成腦組織損傷的幾個主要機制及其病理變化綜述如下。

1.1 能量耗竭、酸中毒 腦的重量僅為體重的2%-3%，但耗氧量占全身總耗氧量的20%-30%，故腦組織對缺血缺氧十分敏感，腦細胞功能的正常行使需要足夠的能量保障，但腦組織中不含糖原，沒有葡萄糖和氧的貯存，必須依靠充足的腦血流供應足夠的氧及能量才能維持腦細胞的正常活動。各種原因造成的腦血流中斷使腦組織缺血缺氧時，線粒體的能量代謝由有氧代謝轉變為無氧酵解，無氧酵解生成ATP的效率僅為正常的1/18[1]，使腦組織能量供應不足。且無氧酵解產生大量的乳酸造成局部腦組織酸中毒，當腦組織乳酸水平超過25μg/g時，腦組織將會導致不可逆性神經學缺陷[2]。

1.2 鈣超載 Ca2+是最重要的“第二信使”，對細胞的生理活動和神經結構功能完整性的維持有重要作用。生理情況下，細胞外Ca2+是細胞內的10000倍。當腦組織缺血時，ATP生成減少，離子通道功能障礙，細胞膜濃度梯度難以維持，細胞內K+大量流出[3]，使細胞膜去極化，鈣通道開放，大量Ca2+內流，同時，細胞器中Ca2+外漏到細胞質中，造成鈣超載。大量Ca2+通過引起血管痙攣，激活磷脂酶A2，使細胞膜溶解、沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化過程等機制，導致腦組織神經元死亡[4]。多項研究顯示，其它多種原因導致的神經元變性、死亡總是伴隨著Ca2+超載現象，因此，認為Ca2+信號傳導異常是神經元損傷的“最后共同通路”。

1.3 興奮性氨基酸毒性 由興奮性氨基酸毒性造成的神經元過度興奮、潰變及壞死是造成缺血性腦損傷的中心環節之一[5]。在中樞神經系統中存在兩類氨基酸:興奮性氨基酸和抑制性氨基酸。興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)主要包括谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)，其中Glu是中樞神經系統中傳遞興奮性信息的主要物質，參與多種生理功能，同時它也是種神經毒素，其毒性作用主要是通過EAA受體啟動電壓依賴性和NMDA受體相關的Ca2+通道，使大量Ca2+內流，造成Ca2+超載，并介導K+外流和Na+、Cl-及H2O內流造成細胞毒性腦水腫。神經末梢突觸囊泡中貯存的Glu是它的主要來源，當末梢去極化而興奮時由Ca2+觸發釋放。生理條件下，神經末梢釋放的Glu可以被酶降解和神經膠質細胞及神經元重攝取而清除，從而保持動態平衡。近年發現，位于腦血管內皮細胞上的Glu轉運體也可以降低細胞外液中Glu的濃度[6]。當腦組織缺血缺氧時，神經元的能量代謝發生障礙，突觸前膜去極化，使谷氨酸從突觸前神經末梢釋放增加，同時需要耗能才能進行的膠質細胞和神經元對Glu的重攝取也發生障礙，導致突觸間隙內Glu含量急劇升高，從而引起腦組織損傷。

1.4 氧化應激 氧化應激指機體在遭受有害刺激時，體內高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)產生過多，超出機體的清除能力，從而導致組織損傷。在腦缺血性損傷的病理生理機制中，自由基(free radicals，FR)的連鎖反應被認為是腦組織損害的重要機制之一[7]。生理情況下，由于機體存在FR生成抑制劑、抗氧化劑等，FR的產生和清除處于動態平衡。當腦組織缺血缺氧時FR產生增多，同時腦脊液中FR生成抑制劑SOD活性下降，導致體內ROS和RNS堆積[8]。

ROS包括超氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥自由基(OH-)等，其中O2-產生最早，OH-毒性最大。FR對腦組織的損傷是以生物膜脂質過氧化為標志的[9]，氧自由基可以通過與含不飽和雙鍵的膜脂發生反應，破壞細胞膜結構的完整性，使細胞膜通透性增大，從而影響離子轉運、細胞器的功能及能量的產生，同時還可以引起蛋白質和核酸的過氧化，導致蛋白質降解、核酸斷裂，使細胞死亡。RNS包括一氧化氮(Nitric oxide，NO)、二氧化氮(NO2)和過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)等。其中NO是一種簡單而不穩定的FR，在體內由三種一氧化氮合酶(NOS)催化生成。不同來源的NO作用不同，內皮細胞型NOS(endotheliai NOS，eNOS)催化生成的NO具有神經保護作用，而誘導型NOS(inducible NOS，iNOS)和神經元型NOS(neuronal NOS，nNOS)催化生成的NO具有神經毒性作用[10]。NO在體內的生物靶分子有分子氧、氧自由基及一些作為FR來源的過渡金屬(如鐵硫蛋白、血紅蛋白等)，所以，NO的神經毒性與FR形成、NMDA受體的激活、抑制關鍵酶活性、影響神經遞質的代謝和影響線粒體功能等有關。

1.5 細胞凋亡 凋亡(apoptosis)是指在一定的生理和病理情況下，機體為維護內環境的穩定，通過基因調控而使細胞主動、有序的消亡過程。細胞凋亡主要發生于位于缺血核心區周圍血流供應未完全中斷、損傷較輕的缺血半暗帶區(ischemic penumbra，IP)[11]。細胞凋亡是一個復雜的、由半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶(cysteing aspartate specific protease，caspase)家族介導的蛋白酶級聯反應，其中的caspase-3是caspase級聯“瀑布”下游最關鍵的凋亡蛋白酶，它在細胞凋亡早期的啟動和執行過程中起重要作用，是細胞凋亡發生的關鍵酶[12]。已有研究表明，缺血性腦損傷患者的血漿和腦脊液中caspase-3的水平顯著增高[13]。除了caspase級聯反應外，死亡受體介導的凋亡通路、非caspase依賴性凋亡通路-PARP-1/AIF通路等也參與了腦缺血性損傷時凋亡的發生。

1.6 炎癥反應 有研究證實，呼吸道感染、病原菌侵害及血管性炎癥等均能提高缺血性腦卒中的發病率，腦缺血又可激活大量的炎性細胞，并釋放多種炎性介質，引發以白細胞的浸潤和小膠質細胞、星形膠質細胞的激活為標志的炎癥級聯反應，構成缺血性腦損傷向炎癥性損傷轉變的基礎[14]。炎癥細胞因子誘發的黏附分子表達上調和由后者介導的白細胞與內皮細胞的相互作用是炎癥反應的關鍵因素[15]。腦組織缺血后，局部血管內皮細胞和中性粒細胞被病變組織產生的炎性介質激活，細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)增加，其中最重要的是ICAM-1。ICAM是中性粒細胞聚集的橋梁，聚集的中性粒細胞使微血管阻塞，導致腦血液循環重建后發生“無復流”現象，從而造成腦微循環障礙，引起腦水腫、腦梗死及細胞壞死等。且中性粒細胞產生大量FR，可致腦組織氧化損傷，此外，它還可釋放彈性蛋白酶及膠原蛋白酶降解細胞外基質，從而破壞血腦屏障，并可釋放白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質，造成腦組織損傷[16]。腦缺血時，星形膠質細胞也被激活，且大量增生，激活的膠質細胞產生大量的炎癥介質，后者能進一步刺激小膠質細胞的活化增生，從而加劇炎癥反應，形成惡性循環。腦缺血后，活化的小膠質細胞的吞噬作用及其釋放和(或)分泌的一系列細胞因子和神經毒性物質，在中樞神經系統的炎癥級聯反應中也起著重要作用。除此之外，組胺H2及H3受體途徑也參與了缺血性腦血管病的發生、發展過程。

缺血性腦損傷是個非常復雜的病理生理過程，是以上機制共同作用的結果，它們之間互相重疊、互相聯系，共同介導缺血性腦組織損傷。

2 缺血性周圍神經損傷

缺血性周圍神經損傷(ischemic neuropathy)指那些由閉塞性血管病引發的周圍神經疾患。周圍神經的血液供應來自兩套獨立完整的血管系統-內血管系統和外血管系統，二者對周圍神經的血供均起十分重要的作用。周圍神經內微循環障礙可導致神經結構異常、神經傳導功能障礙[17]，從而產生缺血性周圍神經損傷。雖然其神經病學所見可伴急性和慢性缺血，但缺血性神經病常亦見于一些慢性疾病，如糖尿病、血栓閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化。缺血性周圍神經損傷主要的機制及病理變化如下:

2.1 超微結構改變 研究表明，神經纖維局部缺血可使神經纖維潰變(degeneration)。周圍神經缺血會使周圍神經的超微結構發生改變，且隨著缺血時間的延長，神經組織的損傷逐漸加重[18]。缺血損傷嚴重時，可以出現脫髓鞘的神經纖維增多，軸索明顯萎縮甚至溶解，雪旺細胞明顯水腫，微絲增生、斷裂，線粒體高度腫脹，呈空泡樣改變，溶酶體的數量增多等改變。周圍神經缺血時，超微結構的改變會造成其生理功能障礙，同時形成髓鞘的雪旺細胞水腫，使神經纖維的膜電容增大、膜電阻減少，亦可導致周圍神經的傳導速度減慢[19]。

2.2 神經營養因子減少 神經營養因子(neurotrophic factors，NTFs)是機體產生的一類具有特殊神經營養活性的多肽分子，它在神經系統的發育和正常生理功能維持及損傷后神經細胞的保護、預防變性和促進再生中均起重要作用。研究證實，NTFs及其相關神經肽受體的缺乏可致神經病變。當周圍神經缺血后，神經纖維損傷引起神經元胞體生存所需的營養物質減少，特別是NTFs減少，導致神經系統受損后的再生能力減弱及營養功能降低，引起神經元凋亡[20]。神經生長因子(nerve growth factor，NGF)是發現較早且很重要的一種NTFs，它廣泛分布于中樞神經及周圍神經系統中，其生物學效應廣泛，包括神經再生、促進神經芽生、保護受損神經元及促進再生神經的血管形成等作用[21]。研究證實，周圍神經缺血損傷后，NGF在其相關神經元胞體表達的量減少，可使神經元的正常生理功能和結構受損，神經纖維再生能力下降，導致神經元凋亡。

2.3 逆行性胞體變性 神經元的胞體和軸突是一個整體，軸突內充滿著流動軸漿，軸漿流具有運輸物質的作用，故稱為軸漿運輸(axoplasmic transport)，它對維持神經元正常結構和生理功能的完整性具有重要的意義。周圍神經局部缺血時，缺血部位在神經纖維，其相關神經元胞體并沒有發生缺血。缺血的神經纖維能量供應不足，使需要消耗能量才能進行的軸漿運輸速度減慢，甚至停止，神經元胞體與其軸突末梢之間信息和物質的傳遞隨之發生中斷，從而產生逆行性胞體變性。其表現為線粒體腫脹，高爾基復合體擴張，粗面內質網脫顆粒，變性嚴重的細胞體積縮小，核膜溶解瀕于死亡[22]。神經元的營養是以胞體為中心的，胞體完好是神經元維持正常生理功能及神經纖維保持旺盛再生能力的前提，周圍神經缺血可造成逆行性胞體變性，從而不能為神經纖維提供足夠的營養物質，影響神經的修復及再生。

周圍神經缺血時，能量代謝障礙導致的ATP減少、乳酸堆積，自由基及Ca2+的增加，興奮性遞質乙酰膽堿(Ach)減少等因素也參與了缺血性周圍神經損傷的發生。

3 結語

缺血性神經損傷可以由多種病因引起，導致其發生的病理、生理機制也是十分復雜和多樣的，各種機制之間互相聯系、互為因果。目前，對于缺血性神經損傷機制的研究，已日漸成熟，但是腦組織缺血對脊髓及周圍神經影響方面的研究國內外報道甚少，尚有待進一步研究探討。

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1004-6879(2013)03-0235-03

2012-12-24)

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