膀胱癌相關易感基因PSCA的研究現狀＊

解 昆 綜述，余閆宏，肖民輝 審校

（云南省第一人民醫院泌尿外科，昆明650032）

目前，膀胱癌在全球惡性腫瘤中已位居第9位［1］，據最新的調查顯示，美國膀胱癌2012年新發病例數為73 510例，其中，已有14 880例死于該?。?］。其10年生存率為70%，而復發率則為50%～70%。在中國，膀胱癌是泌尿系統病死率最高的腫瘤，其早期診斷及復發進展監測仍以有創的膀胱鏡和尿脫落細胞學為重要方法，術后易于復發及進展是導致其預后不佳的重要因素［3］，一旦進展為浸潤性膀胱癌，其5年生存率低（54.5%～68%）。膀胱癌已成為嚴重影響人類健康的常見惡性疾病，其發病機制未明，吸煙及化學致癌物的職業暴露是膀胱癌最主要的危險因素［4］，而以往在基因水平上的研究也局限于環境因素和DNA修復等，或者集中于癌基因突變，抑癌基因失活等方面的研究［5－6］。近年來，隨著全基因組相關性研究（genome－wide association study，GWAS）的發展，膀胱癌新的易感位點的發現，逐漸成為了目前國際上的研究熱點和主導研究方向［7－8］，膀胱癌的基因水平研究得到了明顯推進。

GWAS是基于基因芯片技術，以單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNPs）的基因遺傳變異為基礎，開展大規模的復雜性疾病的全基因組掃描［9－10］。目前，膀胱癌的GWAS研究已經明確找到了3個易感位點：前列腺干細胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）、8q24、TP63［11］。而PSCA基因也成為了膀胱癌研究的熱點之一，雖然膀胱癌的發病機制與該易感位點的具體關系尚不完全明確，但對其增加膀胱癌患病風險的相關研究已經逐漸拉開帷幕。本文將對PSCA基因的研究現狀進行綜述，展望其能為膀胱癌基因診斷及治療理論與實踐的新突破。

1 PSCA基因的研究歷史

PSCA基因是一種屬于糖基化磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白，它一直被視為一種Ly－6／Thy－1家族的細胞表明抗原基因［12］，它在正常前列腺組織中高表達，在前列腺癌組織中呈過度表達，同時也表達于其他癌如膀胱癌、胰腺癌、彌漫型胃癌、腎透明細胞癌等［13－16］。PSCA基因是一個與干抗原2有30%同源性的前列腺特異基因，它編碼一個氨基末端信號序列和羧基端磷脂錨泊序列以及多種的N－糖基化位點的123－氨基酸的蛋白質。PSCA mRNA在正常前列腺組織中的表達具有特異性，最初確定為前列腺特異性的細胞表明標記，在前列腺癌中過度表達，并隨著腫瘤的分期分級而增加［17］。它高度調控雄激素依賴及非雄激素依賴的前列腺腫瘤，通過流式細胞儀分析認為：PSCA的表達主要在細胞表面，是由磷脂的聯系為基礎，即通過GPI錨定；通過mRNA原位分析表明PSCA在前列腺癌樣本（包括高級別前列腺上皮內瘤、雄激素依賴及非雄激素依賴的前列腺腫瘤）中為高表達（88%，126例樣本中有111例）［17］。隨著GWAS技術的問世，PSCA基因的研究逐漸深入。PSCA基因在腫瘤中的作用較為復雜，在不同的環境下它既有致癌作用又有抑癌作用［18］。在先前前列腺癌研究中看似為癌基因的PSCA已逐漸被認識為其他腫瘤的抑癌基因，并被視為惡性腫瘤的易感位點。這一矛盾也許與PSCA在不同組織中的作用機制及表達位置不同有關系。如在胃癌的研究中發現PSCA在胃上皮細胞中表達，并可以抑制細胞增殖及使其沉默，它被視為抑癌基因［19］。同樣，在膀胱癌的研究中，PSCA基因也扮演著一個抑癌基因的角色，并逐漸成為GWAS研究領域的熱點。

2 PSCA基因在膀胱癌中的表達及作用

PSCA基因在膀胱腫瘤中屬于一種抑癌基因，它能抑制癌細胞增殖或誘導細胞凋亡的活性增加，并與細胞黏附有關，同時在GWAS的研究［11］中發現PSCA基因是膀胱癌3個易感位點之一，它含有3個外顯子并由123個氨基酸的糖蛋白編碼的小基因；在多種癌癥中PSCA基因位于8q24.3位點，具有12.5Mb端粒［20］。PSCA基因之所以成為易感基因，是因為其SNPs發生變異，rs2294008就是一個位于PSCA基因一區外顯子上的錯義的SNPs，它可調節PSCA基因啟動子的轉錄活性。而rs2294008因為PSCA基因的轉錄起始密碼不同而形成多態性，轉錄起始密碼為ATG，形成PSCArs2294008T；轉錄起始密碼為ACG，形成PSCArs2294008C，二者之間相差9個氨基酸序列，該位點的改變導致PSCA翻譯的產物從N－端信號序列中截斷9個氨基酸長度，即PSCArs2294008T表達產物為含123個氨基酸的蛋白質，而PSCArs2294008C表達產物為含114個氨基酸的蛋白質，兩者在基因序列方面是相同的，但在蛋白折疊、修復、運輸等方面存在差異，即為多態性，這可能與rs2294008T降低PSCA基因啟動子的活性有關［18，21］。Wu等［22］研究發現rs2294008T使PSCA基因轉錄活性降低而使膀胱癌患病的風險增加，即PSCA rs2294008T患膀胱癌風險明顯高于PSCA rs2294008C。Wang等［22］研究也得出相同的結論，并且作者還對16例正常的膀胱組織進行研究發現，PSCA rs2294008T的PSCA mRNA表達明顯低于PSCA rs2294008C。Wu等［23］發現rs2294008與浸潤性膀胱癌有著相關性，具體原因仍有待進一步研究證實。近期Fu等［24］在膀胱癌的GWAS研究中發現，除了SNPrs2294008與膀胱癌的易感性相關外，SNPrs2978974（尤其是PSCA rs2978974A）也同樣可增加膀胱癌的易感性，這也許和ELK1或ETS蛋白的缺失有關。然而，在胃癌的研究中也有相似之處，Sakamoto［19］研究證明：在胃癌的GWAS研究中，PSCArs2294008T可增加胃癌的患病風險，它的PSCA mRNA表達與PSCA rs2294008C相比明顯減少。Zeng等［25］發現：在胃癌研究中，rs2294008可調節PSCA基因的表達，從而影響腫瘤的侵襲和轉移。Wang［26］發現PSCArs2294008可作為胃癌生存率及臨床治療的指標，尤其是彌漫性胃癌。這也為PSCA在膀胱癌GWAS研究中是否具有特異性提出了疑問，有待將來進一步研究證實。

3 PSCA基因下游通路的相關研究

關于PSCA基因的下游通路的相關研究目前還不是很多，Marra等［27］在膀胱癌的研究中提出PSCA表達的下調與IFNα／β信號轉導通路激活存在相關性，可能因為PSCA是一種GPI錨蛋白“脂筏”，IFNα／β受體被帶入該“脂筏”內與其配體結合后相互作用［28］，PSCA抵消了它在細胞內的外露信號，IFNα／β信號轉導通路受抑制，使其對抗自然免疫應答。CD59同屬Ly6家族，是PSCA的同源物質，它在腫瘤細胞中表達，作為免疫調節蛋白，發揮著躲避抗癌免疫應答的作用［29］。然而該理論又與PSCA基因在膀胱癌作為抑癌基因相矛盾，也許恰恰是IFNα／β受體被帶入“脂筏”內與其配體結合后相互作用反而使得IFNα／β信號轉導通路被激活而發揮抗癌作用；而CD59與PSCA基因同源，也許正因為如此PSCA基因與CD59競爭受體而使得CD59識別受到干擾而抑制其抗癌免疫應答的作用。目前，還尚需大量的研究來進一步探索PSCA基因的下游信號通路。Moore等［30］通過敲除小鼠的PSCA基因，同時給予γ照射2～6個月后，發現PSCA基因的缺失增加了前列腺癌的轉移，但對原發腫瘤的形成沒有影響，這也許是因為原發腫瘤形成和腫瘤轉移的發展有著不同的步驟，它有別于癌基因的轉化功能致使正常細胞惡化，這需要進一步研究PSCA的下游調控機制，來尋求它對膀胱癌發生、發展及轉移的作用，為今后基因靶向診斷及治療提供依據。

4 結論與展望

綜上所述，由于rs2294008及其他SNPs的變異等原因，使得PSCA基因成為膀胱癌的易感基因，盡管PSCA基因在腫瘤的研究中究竟發揮抑癌還是致癌的作用目前還存在爭議，但眾多膀胱癌的研究表明，PSCA基因抑癌的作用占有主導地位，因此，對PSCA基因的研究還需更全面更廣泛的進一步展開，可望能為膀胱癌基因診斷及治療方面提出重要的理論依據并取得突破。

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