磁共振監控高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤的應用進展

姜 嵐 綜述，呂富榮 審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院放射科 400016）

子宮肌瘤是常見的婦科疾病，發病率可能高達70%［1］。大部分患者無明顯臨床表現，約25%育齡婦女患子宮肌瘤并出現經量增多等癥狀，需尋求醫療幫助。外科治療子宮肌瘤創傷大，術后恢復期長，并發癥及不良反應發生率高。子宮動脈栓塞術后部分患者可出現栓塞后綜合征或卵巢功能損害［2］。高強度聚焦超聲（HIFU）消融是新興的腫瘤無創治療技術，可非侵入性治療子宮肌瘤。核磁共振監控的高強度聚焦超聲（MRgFUS）集磁共振成像（MRI）圖像質量高、可監測組織溫度的優勢和HIFU無創治療特性于一體，確保了腫瘤治療的精確性和有效性。2004年美國食品和藥品管理局（FDA）批準其用于治療子宮肌瘤。一系列臨床研究驗證了該治療的有效性和安全性，70%～80%患者接受治療后癥狀顯著改善［3］，中遠期療效觀察示患者癥狀持續緩解［4］；對比研究同時期行MRg－FUS治療和子宮全切術的兩組患者，發現MRgFUS組術后并發癥和不良反應更少，恢復日常活動更快［5］。該治療模式現已成為國內外研究熱點。

1 HIFU聯合MRI治療子宮肌瘤的可行性

1.1 HIFU治療原理 HIFU的主要治療機理是將超聲波穿透皮膚軟組織傳送至組織內部，使分子振動產生熱效應。將超聲聲束高度匯聚于體內特定點（直徑可低至2mm），形成聲強較高的聚焦區，在組織內產生瞬間高溫（60～100℃）導致組織凝固性壞死，完成非侵入性局部熱切除，即消融；而匯聚點臨近部位和超聲波所經過的組織僅出現輕度的溫度上升，避免了非靶區的組織損傷［6］。HIFU治療需要監控技術參與定位靶區并監測組織溫度。

1.2 HIFU治療中影像監控的意義

1.2.1 治療需影像技術引導定位 由于個體差異，每個人的皮膚、脂肪、肌肉厚度不完全相同，超聲波穿透、反射、折射、吸收都有差別，精確預測聲束匯聚點位置及面積是不現實的，單獨將其用于治療不能保證安全性和有效性。為確保精確消融，治療需要影像技術實時定位。

1.2.2 治療需測溫系統監測組織溫度 超聲波熱效應使組織產生不可逆損傷需要一定的能量累積。同一組織在不同溫度輻照下，產生熱損傷所需的時間差異較大；不同類型組織由于吸收熱量能力不同，在同一溫度輻照下產生熱損傷所需的時間也不相同；臨近大血管導致熱量流失、超聲波束匯聚程度等因素也會影響靶區的溫度。HFIU治療需要實時準確地監測組織溫度，既保證靶區溫度達到凝固性壞死的閾值，又防止溫度過高損害周圍正常組織。

1.2.3 3種影像監控的比較 CT監控有X線輻射，且CT不是子宮肌瘤的敏感檢查。超聲監控成本低廉，有連續成像和多普勒血流成像能力，在國內應用最廣泛；但其成像質量不佳，對骨組織和空腔含氣臟器不能成像，不能監控靶區溫度，且受操作醫師主觀影響大，達不到HIFU精確治療的要求，制約了其進一步發展。磁共振有成像斷面固定、不能實時反映組織的血流情況、成本較高等缺點，但MRI檢查無輻射，組織分辨率高，可多方位、多參數成像，是子宮肌瘤最敏感的檢查方式，可準確顯示其解剖位置，引導治療。MRI也是目前惟一具備無創測溫能力的影像技術?？焖俪上窦夹g的發展確保圖像的采集和傳送在下一次超聲脈沖發射前就已完成，同時有效排除呼吸偽影。以上特性使MRI實時監控HIFU消融成為可能。

1.3 MRI在HIFU治療子宮肌瘤中的價值

1.3.1 HIFU治療前行 MRI檢查可預測療效 Funaki等［7］通過回顧性研究發現，治療前行 MRI檢查，與子宮肌層相比T2WI呈低、等信號的肌瘤治療后消融率高于T2WI高信號者，中長期隨訪示肌瘤體積縮小及癥狀改善程度更佳，再干預率更低。肌瘤治療前行MRI檢查能預測HIFU治療療效。

1.3.2 HIFU治療中MRI可無創監測靶區溫度 靶區溫度監測在HIFU治療中非常重要。MRI有多種測溫序列，基于質子共振頻率理論的化學移位測溫法目前應用相對廣泛。測量靜止的臟器（如子宮）時，其時間分辨率約1s，空間分辨率1～3mm，溫度分辨率小于1℃［8］，可快速準確提供組織內部溫度。對HIFU治療中實時獲取的圖像進行數字減影處理，顯示MRI溫度圖（T－MAP）。研究顯示，術中T－MAP顯示達閾溫度的區域與術后增強 MRI示非灌注區域吻合［9］，且與組織病理學測量壞死范圍一致［10］。也有研究發現消融范圍較大時，術后增強掃描非灌注區大于T－MAP所示范圍［11］，增加的非灌注面積出現的具體機制有待進一步研究證實。

1.3.3 HIFU治療后MRI可早期評價療效 治療后即刻行增強MRI檢查，可見肌瘤內無灌注區域，研究證實該區域與組織病理學測量壞死范圍基本一致［10］，證明增強 MRI可早期準確評價治療效果。測量無灌注區體積（non－perfused volume，NPV），計算消融率（NPV／治療前肌瘤體積）。研究證實消融率與患者臨床癥狀改善及肌瘤體積縮小程度呈正相關［6］，且與患者子宮肌瘤癥狀嚴重程度評分（symptoms severity score，SSS）改善程度正相關［12］。早期MRgFUS為保證治療安全性，治療體積比率大多較低；后續研究認為在可及范圍內，治療范圍應盡可能大，以獲取較高的消融比，確保療效［13］。總之，MRI可有效監控HIFU治療子宮肌瘤，無創、精確、安全、有效是該治療模式最大的優勢。

2 MRgFUS治療子宮肌瘤的臨床應用

2.1 適應證及禁忌證 建議已完成生育的絕經前婦女，出現臨床癥狀并確診患子宮肌瘤，考慮該治療。治療前完善俯臥位盆腔MRI檢查，明確子宮肌瘤數目、部位、大小、性質及其毗鄰關系，評估治療可行性。呈T2WI高信號的肌瘤大多療效不佳，不宜消融。檢查發現有聲路徑無法避開瘢痕或腸管時不應治療，避免因聲能急劇衰減產生熱量導致的嚴重燒傷。治療禁忌證還包括貧血、妊娠、活動性盆腔炎等；接受透析治療、抗凝治療及心腦血管病史者；有MRI檢查禁忌證者（心臟起搏器攜帶，空間幽閉癥等）。

2.2 MRgFUS治療方法

2.2.1 治療前準備 術前一晚禁飲禁食，臍以下恥骨聯合以上范圍備皮，脫脂脫氣處理。治療當日灌腸，置尿管。囑患者腳朝向MRI設備頭面向室內（減少空間幽閉感）俯臥于鋪有凝膠墊的治療床，建立靜脈通道持續給予鎮靜鎮痛藥物。治療全程需監測患者生命指征，并告知患者自覺腹痛不能忍受、皮膚灼熱、腰腿疼痛時，應及時按下緊急按鈕告知操作者，調整或終止治療。

2.2.2 治療步驟 先行快速梯度回波序列預掃描，確認患者體位正確。行T1、T2序列冠狀面、矢狀面及橫斷面掃描，標記子宮位置，勾畫治療區（region of treatment，ROT）并定位其內全部靶點［14］。ROT范圍應盡可能大，但邊緣應遠離子宮漿膜面至少1cm，同時遠離子宮內膜至少1.5cm；聲路徑應避開腸管、膀胱及可能出現的瘢痕組織、氣泡或異物，并遠離骨骼至少4cm。先以低能量（10～40W）預處理某些靶點，校準系統；后以治療劑量（80～400W）逐一消融各靶點，每次處理20～40s，間隔40～90s。全程由快速成像序列及T－MAP實時定位及監控，依據需要調整超聲參數（靶點位置、聲能、頻率、聚焦半徑等）。T2WI圖像在治療中10min掃描1次，監測可能發生的腹壁皮膚軟組織水腫。依據ROT范圍，消融全部靶點總耗時2～4h。

2.2.3 治療后處理 治療完成后立即行MRI檢查，掃描T2WI，明確是否出現皮膚軟組織水腫；行T1WI增強掃描，測量NPV體積并計算消融率。將患者移至觀察室，移除尿管，檢查是否有皮膚燒傷，60～120min后若無異常患者可離開觀察室，休息至次日可恢復日?；顒?。

2.3 隨訪

2.3.1 療效及不良反應觀察 建議患者治療后6、12、24個月行MRI檢查，觀察肌瘤體積及灌注情況，評價療效。不良反應以下腹不適最常見，與肌瘤位置及大小、治療時間及功率有關。如有皮膚燒傷，治療1周多可痊愈。骶尾神經及坐骨神經受損導致的疼痛，術后1年可緩解。其他不良反應包括發熱，胃腸道反應，陰道流血流液等，發生率約1%～4%。

2.3.2 治療后妊娠 FDA不建議孕婦及有懷孕需求的婦女接受MRgFUS治療，但仍記錄了MRgFUS治療后51名患者共54次妊娠，平均受孕期為治療后8個月，活嬰出生率41%，自然流產率28%，人工流產率11%，另有20%繼續妊娠，無嚴重妊娠并發癥報導［15］，提示 MRgFUS治療后妊娠可能是安全的。

3 MRgFUS的臨床應用展望

3.1 MRI造影劑在MRgFUS治療中的應用 MRgFUS廣泛用于治療惡性腫瘤的一大瓶頸是治療中掃描的序列不能絕對精確定位已壞死組織，致部分腫瘤組織殘留。增強MRI可精確識別壞死范圍，但釓螯合物在高強度匯聚超聲下是否會解離出劇毒的游離釓，當前并不完全清楚，故不用于治療中監控。設想消融治療中若能給予釓或其他MRI造影劑，經T1掃描精確定位已消融位點，直觀發現仍有灌注的殘余腫瘤組織并繼續予以治療，可進一步加強 MRI監控能力，消融比有望達到100%。HIFU術中使用MRI造影劑安全性仍有待證實。

3.2 擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列參與MRgFUS治療 DWI是目前惟一檢測活體組織內水分子擴散運動的影像技術，主要用于超早期腦缺血診斷。Jacobs以消融壞死肌瘤組織可呈現缺血的特征性改變為假設，研究發現消融后治療區呈DWI高信號，其范圍與T1增強掃描非灌注區基本重合，故而認為DWI序列可有效識別消融組織，但表觀擴散系數（apparent diffusion coefficients，ADC）開始變化的時間值不確定［16］。后續研究發現在大范圍消融案例中DWI高信號區可明顯低估NPV范圍，明確的ADC改變未被觀察［17］。DWI序列監控技術仍有待進一步研究。

3.3 MRgFUS容積消融 MRgFUS的另一缺點是治療時間較長。經典的MRgFUS為單點消融技術，即每次聲處理一個靶點，冷卻后重復處理至該靶點消融完成，移至下一靶點。該方式熱量流失多，單次消融范圍小。新近發展的容積消融技術使匯聚的超聲束不再固定于某靶點，而是圍繞某圓心由內向外做連續圓周運動，一次處理可消融更大體積（直徑達16mm），提高消融效率。Voogt等［18］利用該技術治療33例患者，初步驗證了該技術的精確性及有效性，大樣本研究及遠期隨訪有待進一步完善。

3.4 MRgFUS介導的靶向抗癌治療 抗癌藥物的腫瘤組織特異性常較低，致化療療效不好且不良反應大，多種超聲介導的靶向抗癌治療構想相繼被提出。研究發現低強度超聲照射后，細胞膜通透性降低，細胞攝取抗癌藥物增加，細胞內藥物濃度提高［19］。溫度敏感脂質體（temperature sensitive liposomes，TSL）具有腫瘤特異結合基團，經溫度觸發，可作為介導抗癌藥物靶向釋放的載體。Negussie等［20］設計出同時結合了 MRI造影劑及阿霉素的TSL，研究了兔模型中MRgFUS定位腫瘤，原位加溫誘導TSL靶向釋放抗癌藥物的能力，初步驗證了MRgFUS介導TSL靶向抗癌治療的可行性。后續研究需進一步驗證其臨床應用的可行性。

MRgFUS提供了一種新的無創治療模式，其安全性有效性得到越來越廣泛的認可。臨床治療子宮肌瘤療效好，恢復期短，并發癥少，特別適合不能耐受外科治療及希望保存子宮及其生理功能的患者。MRgFUS在治療各種良惡性腫瘤方面應用潛力巨大，目前有一系列的臨床研究正在進行，探求其參與治療乳癌、骨轉移瘤、肝腫瘤、腎腫瘤、腦腫瘤及前列腺癌的可行性，其臨床應用領域將不斷擴展。

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